[发明专利]一种替比夫定咀嚼片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口感好、服用方便、吸收迅速，能使药物吸收迅速、提高生物利用度、快速起效的口服替比夫定口服咀嚼片的制备方法及其应用。

背景技术

乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常见传染病乙肝的发病机理为乙肝病毒感染人体后病毒本身并不直接引起肝细胞的病变只是在肝细胞内生存复制其所复制的抗原表达在肝细胞膜上激发人体的免疫系统来辨认从而对已感染发生攻击和清除反应。其中急性乙肝是机体的免疫功能健全免疫系统被激活后识别乙肝病毒攻击已感染病毒的肝细胞并清除之；慢性乙肝是乙肝病毒入侵后机体的免疫功能被激活但处于低下或者耐受状态机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击但是又不能完全清除之导致肝组织慢性炎症反复发作。

慢性肝炎限定为病程至少6个月，病情无改善的持续或复发性肝炎。慢性肝炎有众多的病因，我国当前主要是慢性乙型肝炎。我国不仅慢性肝炎的极大多数由乙型肝炎病毒(HBV)引起，大多数其它慢性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染进展而来。由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，转为慢性肝炎的急性期常是轻症。急剧发病的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下来的暴发性乙型肝炎几乎均可完全恢复。很少数慢性乙型肝炎由急性乙型肝炎迁延转化；绝大多数由慢性无症状HbsAg携带者(AsC)发展而来，就这一点而言，可以认为慢性无症状携带是慢性乙型肝炎的“潜伏期”；但也有发病即是慢性乙型肝炎表现的所谓原发性慢性乙型肝炎。世界各地HBV感染的表现不同。我国因多在婴幼儿期感染而免疫耐受，表现长时期的病毒血症而病变轻微。临床稳定的病人也可复发加重，常与HBe血清转换和病毒清除相关。慢性乙型肝炎常表现“沉默”，临床表现并不经常与病变的重度一致。即使已发展为失代偿的慢性肝病，也常无急性发作的过去史。

HBeAg及HBVDNA在血清中存在的时间越长，进展为肝纤维化的可能性越大。因此必须加强抗病毒治疗，预防肝纤维化形成和发展。目前疗效肯定的抗病毒药物有两大类——干扰素和核苷类似物。

目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷类似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韦(ETV)，以及核苷酸类似物阿德福韦酯(ADV)。现有的核苷类似物能在短期内能有效抑制病毒复制，服用方便而且副作用少；但治疗时间一长，病毒和宿主之间的复杂而动态的关系决定了耐药发生的必然性。所以研发一种快速有效的抗病毒药物，尽量降低耐药发生的几率，是目前抗乙肝研究中主要目标。

替比夫定是一种新型的核苷类似物，由瑞士诺华公司于07年引入中国，目前正在进行III期临床研究。该试验为随机、双盲、双模拟试验，对332名成年慢性乙型肝炎患者使用替比夫定或拉米夫定的治疗效果进行为期两年的对比。该试验中大部分患者为HBeAg阳性(290)。

统计数据表明，经过一年的治疗，替比夫定在抗病毒及临床疗效方面明显优于拉米夫定。替比夫定能显著降低病毒水平(HBV DNA)，下降幅度为6.22log10，与拉米夫定的下降幅度5.4log10相比，几乎超出100万倍(p＝0.0004)。此外，接受替比夫定治疗的患者中体内病毒载量达到低于可检测病毒水平的比例也远远超过使用拉米夫定治疗的患者(分别为70％和43％；p＜0.0001)。与使用拉米夫定治疗的患者相比，接受替比夫定治疗的患者的治疗应答程度明显较高(分别为87％和54％；p＜0.0001)。治疗应答的定义为HBV DNA水平降低到5log10拷贝/mL水平以下，并伴有HBeAg转阴或ALT复常。

在使用替比夫定的患者中肝酶(ALT)复常的比例高于使用拉米夫定治疗的患者(分别为89％和76％；p＝0.0033)。另外，统计显示，使用替比夫定治疗组中HBeAg转阴(仅限于HBeAg阳性患者，是一种潜在的长期治疗应答指标)的比例也高于使用拉米夫定的治疗组(分别为31％和20％；p＝0.0473)。替比夫定治疗组的血清转换率(仅针对HBeAg阳性患者)为25％，而拉米夫定为18％。治疗中耐药性发生的比例替比夫定为4.5％，而拉米夫定为10％。

该试验得出的数据支持了替比夫定具有良好安全性的结论。而且，该试验显示的替比夫定和拉米夫定的总体安全性与最近公布的GLOBE研究结果十分接近。在临床不良反应方面，替比夫定和拉米夫定的两个治疗组的结果相似，均较低。常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染及乏力。正如GLOBE研究结果所示，与替比夫定相比，使用拉米夫定治疗的患者的血清ALT升高的比例更高；与拉米夫定相比，使用替比夫定治疗的患者血清肌酸激酶升高(无需改变用药方案)的比例更高。

经检索查询，国内未见以本发明所述的替比夫定的咀嚼片制剂，也未见相关的报道。