[发明专利]补骨脂二氢黄酮甲醚在制备抗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆药中的应用

说明书

技术领域

本发明属医药领域，涉及天然化合物在制备抗肿瘤药，骨质疏松，老年痴呆药物方面的应用。

背景技术

雌激素是一种由内分泌系统产生的类固醇类激素，它在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统及中枢神经系统中都发挥着重要的作用[J Cell Sci，2003；116(4)：585-586]。雌激素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中都起到很大的作用。雌激素依赖型肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等的发生和发展都与雌激素有着密切的关系[J SteroidBiochem.Mol.Biol.，2002，81(1)：1-24，J Mammary Gland Biol.Neoplasia，1998，3(1)：49-61，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord；2001，1(1)：1-12，Cancer Res.，1998，58(23)：5367-5373，J Psychiatry Neurosci，2002；27(1)：1-27]，因此对雌激素受体的研究具有指导抗雌激素和雌激素受体拮抗剂等药物的开发和应用和指导对雌激素依赖型肿瘤等疾病的治疗的重要意义[Nat.Rev.Drug Discov.，2004，3(11)：950-964]。

目前已知的雌激素受体分为α、β两种亚型。雌激素受体α在1958年被Toft和Gorski等人[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1966，55(6)：1574-1581]率先从老鼠子宫细胞中分离得到，1986年Green[Nature，1986，320(6058)：134-139]和Greene[Science，1986，231(4742)：1150-1154]等人克隆得到第一个分子量为66kDa的人雌激素受体ERα；1996年，Kuiper等[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93(12)：5925-5930]从大鼠前列腺中克隆得到另一种雌激素受体ERβ。此后，Mosselman等人[FEBS Lett.1996，392(1)：49-53]从人睾丸组织中克隆得到不完整的人ERβ；Ogawa[Biochem.Biophys.Res.Commun.1998，243(1)：122-126]和Moore等人[Biochem.Biophys.Res.Commun.，1998，247(1)：75-78]相继克隆得到完整的人ERβ。雌激素受体ERα与ERβ亚型具有类似的序列组成[FEBS Lett.2003，546：17-24，Biochem.Soc.Trans.2003，31：56-59]；它们都由三个独立但又相互作用的功能区组成：位于N端的A/B区，中间的C区，以及C端的D/E/F区。N端的A/B区是一个不依赖于配体的转录活化区(AF-1)，负责与共活化因子的结合以及转录激活相关的靶基因(图1)。C区是DNA结合区，含有两个锌指结构，对于分子的二聚化以及和特定DNA序列的结合至关重要。C端的D/E/F区是一个配体结合区，由它介导配体的结合，受体的二聚化，核定位，以及配体依赖的转录活化功能(AF-2)。

根据传统理论，雌激素通过与细胞浆或核内的雌激素受体(ER)结合并通过调节基因转录而发挥生物功能。近十年来对雌激素信号通路又有了许多新的认识：雌激素信号转导途径包括细胞核途径(经典途径)和细胞膜途径(非经典途径)。因此雌激素的生物效应，并不完全依赖于配体-受体的细胞核激活途径，还可通过其他信号通路发挥作用。非经典雌激素信号通路在不同细胞产生的效应各异，例如：17β雌二醇(E2β)可通过膜信号通路及P38激酶和PI3K激酶调节心肌细胞调亡，从而对心血管系统具有保护作用[Curr.Treat.OptionsCardiovasc.Med.2001，3(1)：67-79]；此外，细胞内几个重要的信号传导通路如G-蛋白信号通路、磷脂酶C，腺苷酸环化酶及MAPK等信号传导通路都和非经典的雌激素膜信号通路有相互作用[Trends in Endocrinol.Metabol.，2002，13，349-354]。人们广泛认为血清中的高水平雌激素通过经典及非经典雌激素信号传导途径刺激腺管上皮细胞的持续增生，从而参与雌激素依赖型肿瘤，如乳腺肿瘤、子宫内膜癌及卵巢癌的发生和发展。然而非经典雌激素膜信号通路的作用目前尚不清楚。