[发明专利]一种右旋布洛芬的氨基酸盐及其药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种右旋布洛芬的氨基酸盐及其药用组合物，属于化工、制药技术领域。

背景技术

布洛芬是抗炎解热止痛类药品，是临床使用最普遍的NSAID类药物之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。布洛芬是20世纪50年代和60年代，在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为“超级阿司匹林”，意味着与当时的其他药物相比，疗效相同，但更具安全性。布洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，最近的证据表明，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病、老年痴呆症中具有的保护作用。布洛芬是一种疗效适中的NSAID，具有可预测的药代动力学，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性。

近20年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。如熟知的DL-(+-)合霉素的疗效仅为D(-)氯霉素的一半；普萘洛尔L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍。利用“手性”技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方之一。

右旋布洛芬是已被广泛应用的非甾体抗炎药布洛芬(外消旋体)的S-(+)-异构体，1994年在奥地利上市，用于治疗类风湿性关节炎，在临床上被广泛应用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-异构体抑制前列腺素的合成而产生的。现已阐明30％～60％的R-异构体会在体内经过一种辅酶A硫酯中间体转化成其S-异构体，R-布洛芬辅酶A的生成竞争性的抑制了许多依赖于辅酶A的反应，从而对肝细胞中间代谢和线粒体功能产生干扰。因此，应用纯的S-布洛芬的优点主要是可以降低剂量和减少副作用。

布洛芬水溶性不太好，所以目前应用的布洛芬大都是其口服制剂，而且口服生物利用度也不是很理想，此外口服布洛芬对胃肠道存有一定的刺激性，长时间服用会给患者者带来不适感。赖氨酸和精氨酸均是人体必需氨基酸，均显碱性，而且具有很好的亲水性，酸性布洛芬与碱性的赖氨酸或精氨酸成盐后，其水溶性明显增加，能促进胃肠道粘膜对布洛芬的吸收，使得布洛芬可能以更快、更有效的形式释放，大大提高布洛芬的生物利用度，药物效果更佳，同时也为将布洛芬制成各种液体制剂提供可能。此外布洛芬成盐后，其水溶液显中性，减轻了布洛芬的不良反应。赖氨酸和精氨酸本身均是人体的营养成分，无任何不良反应且对肝脏有保护作用。布洛芬赖氨酸或精氨酸盐的理化性质表明，此盐易解离，且解离得到的布洛芬与游离型布洛芬具有相同的性质。

发明内容

本发明涉及的是一种右旋的布洛芬光学异构体。而且这种光学异构体通常则以氨基酸盐的形式存在。

因为布洛芬的酸性，所以这些氨基酸通常为碱性氨基酸，包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸。与之对应形成的化合物则称之为赖氨酸右旋布洛芬、精氨酸右旋布洛芬、组氨酸右旋布洛芬等。

以上所描述的右旋布洛芬相配的氨基酸中，较为优选为L-赖氨酸、L-精氨酸。

这种具有特异性旋光的布洛芬化合物，加入一些必要的药学可接受的材料后，可以将其制备成药物制剂。这些药物制剂既可以口服，也可以供人体静脉给药。

口服的药物制剂剂型，可以为任何可供口服的固体、半固体、液体制剂。这些口服剂型包括但不仅限于口服液、颗粒剂、片剂、分散片剂、胶囊剂、包衣片剂、缓释片剂、胶囊等。

可供静脉给药的药物制剂剂型，则主要以水针及冻干粉、无菌粉的形式存在。因之，其涉及的剂型包括但不仅限于小容量注射液、大容量注射液、冻干粉、无菌粉等。

具体实施方式

实施例1L-赖氨酸右布洛芬

将25g右旋布洛芬溶于250ml乙醇中，室温下滴加35.4g50％(m/m)的L-赖氨酸水溶液-180ml乙醇，滴毕后室温反应1h，0℃保温2h，过滤，少量的乙醇洗涤，真空干燥，得39.4克产品，收率92.3％。元素分析(C19H32N2O4，％)：计算值：C 64.77，H 9.09，N 7.95；测定值：C 64.86，H 9.01，N 7.76。

实施例2 L-精氨酸右布洛芬