[发明专利]一种抑制烟曲霉活性的化合物制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及化合物甲基埃斯特瑞(methyl asterrate)的制备方法，以及化合物甲基埃斯特瑞在制备抑制烟曲霉活性的药物中的应用。

背景技术

烟曲霉为半知菌纲曲霉菌属，是一种严重危害工农业生产及人类健康的条件致病真菌。在潮湿环境中，烟曲霉可感染玉米、豆粕等谷物，造成粮食单位产量和质量的下降；烟曲霉也会感染动物，烟曲霉所产生的毒素会引起马脑白质软化症，造成家禽体重减少、腹泻、饲料转化效率低和肝坏死，导致猪的胰脏坏死、肝损伤及肺水肿等。可见烟曲霉能给人类的工农业生产带来极大危害。此外，随着临床上高效广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用，以及AIDS、器官组织移植和化疗等免疫受损病人的逐渐增多，使得条件致病真菌感染日益严重，人类生活健康面临了重大威胁。烟曲霉会给人类生活健康带来重大威胁。早在1848年就有烟曲霉可感染人的报道，目前它仍然是临床上重要的条件致病真菌，并且与1848年相比，其感染率已上升了约14倍，已超过念珠菌成为世界上最常见的真菌感染病害[参见，Nature(自然).2005，438，1105-1115]。

目前临床上广泛用于治疗烟曲霉感染的药物主要是多烯类药物两性霉素B；广谱三唑类药物，如伊曲康唑、伏立康唑；棘白菌素类药物卡泊芬净(caspofungin)。两性霉素B有很强的毒性，能引起高热和肾毒性，所以限制了它的临床应用。唑类药物和棘白菌素类药物虽然有较好的安全性，但持续使用会诱发耐药菌株的出现。例如，以氟康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗烟曲霉菌感染的首选药物。氟康唑属咪唑类药物，主要是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶而发挥作用，使羊毛甾醇蓄积、细胞膜结构功能组成如麦角甾醇的合成缺乏，导致真菌膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌的生长。但是咪唑类抗真菌药物同时能够作用于人体的多个细胞色素P450蛋白，特别是人类细胞色素P450酶中3A₄酶，而细胞色素P450中的3A₄及2C₈～2C₁₀酶是成人肝脏中主要的酶，因此，大量使用氟康唑后，会造成较严重的不良反应，其不良反应发生率高达10％～16％。因此，寻找对烟曲霉感染有效的防治方法和药剂，已经迫在眉睫[参见，中国处方药.2004，3，69-71]。

本发明涉及的甲基埃斯特瑞(methyl asterrate)结构式如下式(I)所示：

其中Me是甲基。

在国内外专利文献报道中，均未涉及化合物甲基埃斯特瑞能够抑制烟曲霉(Aspergillis fumigatus)活性的报道。

在文献“New Chlorinated Diphenyl Ethers from an Aspergillus Species(从一株曲霉菌中分离得到的含氯二苯醚类化合物)，Journal of NaturalProducts(天然产物杂志).2002，65，7-10”中，作者通过核磁共振谱，X-ray晶体分析确定了本发明专利中的活性化合物甲基埃斯特瑞的结构，并测试了其对大肠杆菌(E.coli.)、植物病原菌禾顶囊壳菌(Gaeumannomycesgraminis vartritici)和立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)的抗菌活性，结果表明，该化合物对所测试的所有菌株都无抑制活性。文中未将该化合物对烟曲霉(Aspergillis fumigatus)这类病原真菌进行活性测试。

在文献Fungal metabolites，asterric acid derivatives inhibit vascularendothelial growth factor(VEGF)-induced tube formation of HUVECs(来源于真菌的对血管内皮生长因子(一种能引起人脐静脉血细胞增殖的因子)有抑制作用的asterric acid衍生物).J.Antibiot.(抗生素杂志)2002，55，552中，作者报道了化合物甲基埃斯特瑞对VEGF有抑制活性，同样也没有化合物抑制烟曲霉(Aspergillis fumigatus)的活性报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用微生物发酵制备甲基埃斯特瑞的方法，以及提供甲基埃斯特瑞在制备抑制烟曲霉活性的药物中的应用。