[发明专利]L－刀豆氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种L-刀豆氨酸的合成方法。

背景技术

一些L-刀豆氨酸的合成工艺已被公知，这从文献BioorganicChemistry，1986，14：157~162中得到阐述。分别以氨基保护的L-蛋氨酸和L-高丝氨酸为原料，得到中间体N-苄氧羰基-L-高丝氨酸内酯，水解后以丙基或苄基对羧基进行保护，在低温下与对甲苯磺酰氯反应得到L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-(P-甲磺酰基)丁酸丙酯，再与苯并异羟基肟酸反应得到L-2-[(苄氧羰基)氨基]-4-(苯甲酰胺氧基)丁酸丙脂，再进行水解得到L-副刀豆氨酸，L-副刀豆氨酸形成铜盐后与氰胺反应得到L-刀豆氨酸，总产率在35~41％。该方法反应条件苛刻，产率低。还有就是直接从刀豆中提取L-刀豆氨酸如文献《化学试剂》，1982，192~193、Anal Biochem，1977，77：149~151所描述。该方法存在步骤繁琐，提取时间长等问题，不适宜工业化。

发明内容

本发明的目的是提供一种L-刀豆氨酸的合成方法，该方法步骤简便，反应时间短，产率高，适宜工业化生产。

本发明是这样来实现的，其方法步骤为：

1、将N-Cbz-L-蛋氨酸在碘乙酰胺为内酯化剂和I₂为引发剂存在下反应，再在酸性条件下回流。此反应N-苄氧羰基-L-蛋氨酸与碘乙酰胺的配比为1∶1~2摩尔，更优选1∶1~1.2摩尔，I₂0.01~0.02g，反应温度38~70℃，优选在40~60℃反应，反应时间62~80小时，优选70~72小时。

2、将步骤1中得到的产物在碱性条件下发生水解后，与卤化物混合，避光反应。碱性条件优选无机强碱如NaOH，卤化物优选丙基溴、苄氯，反应时间40~50小时，反应温度20~60℃。后再经调PH值、洗涤、减压蒸馏、干燥等过程得到L-2-(苄氧羰基)氨基-4-羟基丁酸丙脂。

3、将步骤2中得到产物溶于溶剂中与一定浓度的PBr₃与溶剂组成的溶液微沸4~8h，经过洗涤、减压蒸馏等提纯后得到L-2-(苄氧羰基)氨基-4-溴代丁酸丙脂。

4、将步骤3中得到产物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在有机碱的碱性条件下，DMF溶剂中，在60~100℃，，反应8~12小时，反应液溶于碎冰中析出固体，将所得固体在盐酸/乙醇中回流，再在盐酸中回流，旋去溶液得到L-副刀豆氨酸盐酸盐，溶于热的乙醇溶液，冷却析出晶体，醇洗得到L-副刀豆氨酸。

5、将L-副刀豆氨酸和氧化铜作用，生成其铜盐溶液，NaOH调节溶液PH至9，与氨氰在催化剂催化下于25~50℃反应40~60小时，向溶液中通入H₂S气体5~10分钟，经过滤，蒸发浓缩。水/乙醇重结晶，析出晶体，乙醇洗涤，过滤得到L-刀豆氨酸。

本发明所述的溶剂为二氯甲烷，PBr₃的二氯甲烷溶液浓度为0.5mol/L。

本发明所述的有机碱为三乙胺。

本发明所述的催化剂为ZnCl₂。

本发明的技术效果是：步骤简便，反应提取时间短，产率高，适宜工业化生产。

具体实施方式

本发明将通过以下实施例，作进一步的说明。

实施例：

1、将N-苄氧羰基-L-蛋氨酸和碘乙酰胺按摩尔量配比为1∶1，I₂的重量为0.01g~0.02g，加入三口烧瓶中，并加入溶剂乙醇-水(1∶1)，50℃反应72h。加入0.1mol/L的柠檬酸溶液，105℃恒温回流4h。回流液用乙酸乙酯萃取，用0.5mol/L HCl，水，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，真空旋转蒸发除溶剂，粗品溶于乙酸乙酯/己烷(3∶2，V/V)溶液，放入冰箱中过夜，析出大量结晶，抽滤，干燥，得到白色针状晶体N-Cbz-L-高丝氨酸内酯。