[发明专利]一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法。

背景技术

随着社会老龄化的加剧，全球肿瘤患者日益增多，研究开发具有自主知识产权的抗肿瘤药物的社会效益和经济效益显著。侵袭与转移是恶性肿瘤最显著的生物特征，是导致癌症患者临床死亡的主要原因。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类能够催化降解基底膜和细胞外基质的重要金属蛋白酶，抑制该酶的活性就可以控制肿瘤的发生与转移。MMPs是一个锌离子依赖型的内肽酶家族，它们几乎能降解细胞外基质的所有成分。研究发现，恶性肿瘤细胞的侵袭转移与肿瘤细胞及其基质诱导产生的MMPs的水平呈正相关。MMPs的催化结构域对于MMPs水解活性是至关重要的，它具有球状的空间结构，由五股β片层(四股平行和一股反平行)和三条长的α螺旋构成。催化区域中含有两个锌离子，一个是与结构有关的，另一个锌离子则是催化必须的，它位于活性中心，又被称为催化锌离子。但自从1962年Gross和Lapierre在蝌蚪体内发现能够降解尾巴的胶原酶(MMP-1)，现在仍无理想的MMPs抑制剂应用于临床。因此，此类药物的研究开发迫在眉睫。根据MMPs的三维结构特征，采用近年新发展的计算机辅助药物设计技术，合理设计与合成理想的MMPs抑制剂，通过抑制肿瘤细胞表面的基质金属蛋白酶活性，达到抑制肿瘤细胞侵袭与转移的目的，是发现新型抗癌药物有效的策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种基质金属蛋白酶抑制剂。

本发明的另一目的是提供上述基质金属蛋白酶抑制剂的合成方法。

本发明是这样来实现的，该基质金属蛋白酶抑制剂的化学通式为：

R₂＝-H，1至5个碳原子的直链或支链烷烃或烯烃

R₃＝-H，-OH，OCH₃

R₄＝＝-H，-F，-Cl，-Br.-I，-NO₂，-CH₃.-OCH₃

X＝SO₂

n＝0，1至3个碳原子的烷烃或烯烃

或

R₁＝-OH，

R₂＝-H，1至5个碳原子的直链或支链烷烃或烯烃

R₃＝-H，-OH，OCH₃

X＝CO

n＝0，1至3个碳原子的烷烃或烯烃。

本发明的合成方法步骤是：

(1)首先合成苯磺酰-D-丙氨酸：将苯磺酰氯加入D-丙氨酸的Na₂CO₃

溶液中，在激烈搅拌下，70℃反应0.5hr。反应毕，冰浴冷却，用浓盐酸调PH值至2.5，置冰箱中过夜，析出白色沉淀，过滤，滤饼用少量冰水选涤，蒸馏水重结晶，干燥，得目的物；

(2)合成基质金属蛋白酶抑制剂：将苯磺酰-D-丙氨酸和N-羟基丁二酰亚胺溶于二氧六环中，室温加入DCC的二氧六环溶液，室温反应4hr，反应毕，滤除白色沉淀，滤液中加入5-苯基-2-氨基-1，3，4-噻二唑，室温反应48hr，滤除白色沉淀，真空融缩滤液，余物溶于EtOAc中，并用饱和Na₂CO₃溶液、水、0.1M HCl和水各洗三次，收集有机相，减压蒸除溶剂，余物溶于MeOH中，缓慢加入水使析出白色沉淀，过滤，滤饼用MeOH-乙腈重结晶，得目的物。

本发明的优点是：所设计的化合物均为小分子拟肽类化合物，合成工艺路线短，原材料易得，生产成本低。

具体实施方式

实施例：

苯磺酰-D-丙氨酸的合成：

将2.56ml(20mmol)苯磺酰氯加入1.96g(22mmol)D-丙氨酸的Na₂CO₃溶液(4.45gNa₂CO₃溶于30ml水)中，在激烈搅拌下，70℃反应0.5hr。反应毕，冰浴冷却，用浓盐酸调PH值至2.5，置冰箱中过夜，析出白色沉淀，过滤，滤饼用少量冰水选涤，蒸馏水重结晶，干燥，得1.58g目的物，产率：34.5％，mp：126-128℃，[α]＝+32.2°(0.025g/ml甲醇溶液，室温)(R)-5-苯基-N-((2-苯磺酰胺)-1-氧-丙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺的合成