[发明专利]一种星型共聚物自组装纳米胶束的制备方法

说明书

背景技术

在过去的十年中，两亲共聚物不仅在基础科学领域，而且在生物医药领域，特别是在药物运载体系中，已经吸引了人们众多的关注。在选择性溶剂中，两亲嵌段共聚物能够自组装形成多种形态的纳米聚集体，尤其是由疏水性的内核及亲水性的外壳所组成的球形聚合物胶束，在药物载体系统中有着重要的应用。在用于药物载体系统的核-壳型聚合物胶束中，疏水性的内核可以作为一个纳米容器用来装载疏水性的药物，而亲水性的外壳则起到有效的空间保护防止胶束间的聚集，另外还可能对亲水外壳进行修饰增加靶向或其它功能基团。与传统的表面活性剂形成的胶束相比较，聚合物胶束具有高得多的热力学稳定性。聚合物胶束的低临界胶束浓度(CMC)比传统的表面活性剂胶(10^-3-10^-4mol/L)束低大约1000倍。同样的，聚合物胶束还有许多的优点：如制备方法简便易行；无须对装载药物进行修饰即可获得较高的包封率；在体内慢性积累的风险较小以及易于实现对药物释放行为的控制等。与粒子尺寸较大的其它药物载体相比较，由于聚合物胶束在水溶液中的尺寸较小(<200nm)，不但可以减小网状内皮吞噬系统(RES)对其的非特异性吸收，还可以利用非选择性滞留效应(EPR effect)，从而实现对抗癌药物的选择性传递作用。如上所述，目前，聚合物胶束被认为是极有前景的药物传递系统(DDSs)之一。

药物载体的主要目的是为了能够控制和调节药物在体内的分布。由于在不同组织或器官的许多病理区域(如发炎，肿瘤和外伤等)都会表现出区域的温度升高(2-5℃)或者是pH下降(1-2.5个pH单位)，并且在实体肿瘤区域进行定位加热的技术已有应用，刺激响应(如温度或环境pH等)激发的药物载体的应用将会是增强病理区域药物活性的有效途径。通过化学设计可以很容易地制备刺激敏感的聚合物胶束。通常，这一类聚合物是由温度或pH敏感的链段所构成，如聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯(PDMAEMA)以及它们的共聚物等。

在过去的几年中，研究者都对基于PNIPAAm的温度响应聚合物胶束进行了研究。Yokoyama等报道了由温度响应的Poly(NIPAAm-co-DMAAm)链段作为亲水嵌段，生物可降解的聚乳酸(poly(D，L-lactide))，聚己内酯(poly(ε-caprolactone))或者乳酸与己内酯的共聚物(poly(D，L-lactide-co-ε-caprolactone))作为疏水链段的共聚物胶束。这些共聚物胶束能够装载抗癌药阿霉素(doxorubicin)，并表现出了温度响应的药物释放行为。同样的，基于PNIPAAm的两亲嵌段聚合物PSt-b-PNIPAAm和PBMA-b-PNIPAAm的合成也有文献报道。这一类共聚物胶束在水溶液中，对应于重复的温度变化显示出了可逆的分散/聚集行为。研究者希望这些共聚物胶束不但能够利用EPR效应在体内显示空间的选择性，而且能够通过定位加热的方法增强聚合物胶束在靶向区域的保持能力。Yang等合成了不同组成的poly(NIPAAm-co-DMAAm)-b-poly(D，L-lactide-co-glycolide)嵌段共聚物，并研究了共聚物胶束的温度敏感性及其对阿霉素的释放行为。Zhang等报道了数种具有独特结构的基于PNIPAAm的自组装聚合物胶束，包括一种星型的嵌段共聚物^[27]和“Y”型的共聚物。由于它们具有独特的胶束结构，这些聚合物都显示出了较高的药物包封率以及独特的温度响应药物释放行为。他们的研究也表明，通过选择合适的共聚物结构能够有效的控制相应的药物运载体系的药物释放动力学特性，如药物的包封效率和药物的释放速率等。