[发明专利]干燥止血组合物及其制备方法

说明书

本申请是申请日为2002年6月21日，申请号为02818207.3，发明名称为“干燥止血组合物及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

1.发明领域

本发明一般地涉及胶原与胶原-衍生的组合物以及它们的制备方法。特别是，本发明涉及一种生产能以更高速率吸水的干燥交联明胶或其它胶原或胶原-衍生的组合物的方法。

本申请的受让人Fusion Medical Technologies公司生产一种止血组合物，商品名为产品以包括2个注射器的包装出售。第一个注射器装满用一种缓冲溶液预水化的交联牛明胶颗粒。该明胶水凝胶含约85％(重量/重量)水，其形式是一种可流动水凝胶。在即将用于手术室之前，要将盐水中的凝血酶与明胶水凝胶混合。凝血酶要在盐水中制备并吸入第二注射器内，两个注射器互连在一起，以便凝血酶与明胶混合。

业已发现，所得明胶水凝胶颗粒与凝血酶的混合物涂在出血处时是一种非常有效的止血密封剂。一般，该密封剂要用它在其中已混合好的注射器施涂到出血处。血液将渗透过所形成的水凝胶颗粒床，凝血酶与血液中的血纤维蛋白原反应，在明胶周围形成血纤维蛋白凝块，从而封住出血处。

现有的产品虽然非常有效，但其储存寿命有限。相信明胶的稳定性因包装水凝胶的水解而降低。为抑制可能的水解降解，产品通常要在保温包装中运输。

为此，希望提供组合了胶原、明胶或其它胶原-衍生的水凝胶与含凝血酶的水溶液的这类更好的止血密封组合物。尤其希望提供抗水解降解并因此而具有更长储存寿命的这类组合物。特别希望提供其止血活性与现有产品相当而储存寿命又更长的改进组合物。这类组合物如果能为随后的使用而迅速再水化，从而使它们能通过注射器挤出，那是非常有利的。下文所述的本发明将至少部分满足上述目的。

2.背景技术描述

Fusion Medical Technologies公司出售的产品在Hood等于1999年9月以Efficacy of Topical Hemostat FloSeal^TM inVascular Surgery为题公开发表在Fusion Medical Techmologies公司资助的文摘中已有所述。有关产品的专利包括美国专利号6,063,061和6,066,325。适合于混合并输送产品中一个胶原、明胶或其它胶原衍生的组分和一个凝血酶组分的双注射器系统已描述在美国专利5,908,054中。所有上述专利的全部公开内容都包括于此供参考。

发明概述

本发明提供改进的止血密封组合物、制备这类改进组合物的方法及包含这类改进组合物的试剂盒。这些方法与组合物特别适用于包括手术出血处、外伤出血处等在内的出血处的止血。这类组合物的典型用途可以用于密封在血管导管插入术形成的血管穿透之上的组织系统。

这类组合物包含一种已制成能迅速再水化的干燥交联明胶粉。该明胶粉优选包含较大的颗粒，也称为碎片或次单元，如美国专利6,063,061和6,066,325所述，该专利的全部公开内容已包括在前面供参考。优选的颗粒尺寸范围为150μm-750μm，但在很多情况下也可以用该优选范围之外的颗粒尺寸。这类干燥组合物在暴露于再水化水性介质中时也将表现出大的“平衡溶胀比”。优选溶胀比在400％-1000％范围内，但也可以落在该范围之外，如上述参考专利所述。“平衡溶胀比”可通过将明胶水凝胶粉末完全水化从而完全溶胀时的重量减去其干燥重量确定。然后将差值除以干燥重量并乘以100，以给出溶胀比值。干燥重量应将该物质在高温下处理足够长时间以基本除去所有的残留水份，例如在120℃下处理2小时后测定。实现物质平衡水化的方法可以如下：将干燥物质在适当的再水化介质如盐水中浸泡足够长时间，使水含量达到恒定，一般要在室温下浸泡18-24小时。

本发明的干燥交联明胶粉通常含有一些残留水份，但须足够干燥以达到所要求的稳定性和更长的储存寿命。一般干燥组合物的含湿量低于20重量％或更低，优选含湿量在5重量％-15重量％范围内。为保持其干燥度，组合物一般以适合于防湿气侵入的方式包装，如结合本发明的试剂盒所详述。