[发明专利]作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1H-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物

说明书

本申请要求2002年7月19日提交的美国临时申请60/396,309的优先权。此申请与2001年1月22日提交的申请10/051,309及其临时申请60/262,651，2001年2月8日提交的申请60/267,196以及2001年7月14日提交的申请60/306,140有关，本文引用它们公开的全部内容作参考。

技术领域

一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE 4)酶抑制领域。更具体地说，本发明涉及通过新化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃类似物进行的选择性PDE 4抑制，用于制备这些化合物的方法，含有这些化合物的组合物以及它们的使用方法。

背景技术

环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种一磷酸环核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDE通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。

根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，可以将PDE酶分成11类。例如，PDE1受Ca²⁺/钙调蛋白刺激。PDE 2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE 3是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE 4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。

PDE 4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE 4酶类由四种基因组成，这四种基因产生称为PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。

PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔合。PDE 4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在许多生物过程，包括炎症和记忆中是重要的。PDE 4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。

   咯利普兰                     吡拉米司特

除了如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE 4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要作用。

在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE 4酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE 4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。咯利普兰的其它临床开发和其它第一代PDE4抑制剂由于这些化合物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蚀。

发明内容

本发明涉及新的化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃类似物，所述化合物抑制PDE 4酶，特别是改善副作用特征，例如相对地无催吐性(例如，与前面讨论的现有技术化合物相比)。优选地，该化合物选择性地抑制PDE 4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。