[发明专利]取代的二酮哌嗪及其作为催产素拮抗剂的用途

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：取代的二酮哌嗪及其作为催产素拮 抗剂的用途；申请日：2004年6月22日；申请号：200480017834.8)的分案 申请。

本发明涉及对催产素受体具有有效的和选择性的拮抗剂作用的新的二 酮哌嗪衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在药物中的应用。

激素催产素是有效的子宫收缩剂并用于诱导或增强分娩。子宫催产素 受体的密度在妊娠期间也显著增加＞100倍并且在分娩时(产期前和期间)达 到高峰。

产期前生产/分娩(在24和37周之间)导致大约60％的胎儿死亡率/发病 率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物例如催产素拮抗剂应该对产期前 分娩的预防或控制有用。

国际专利申请PCT/EP02/14823描述了一类作为对催产素受体的选择性 拮抗剂显示出尤其有用的活性水平的二酮哌嗪衍生物。其中描述的优选化 合物类别由式A表示

这些化合物包括如下化合物：其中除其它因素以外R₁是2-茚满基、R₂是C_3-4烷基、R₃是经由环上碳原子连到分子的剩下部分上的5或6元杂芳 基基团、R₄表示NR₅R₆基团，其中R₅和R₆各表示烷基例如甲基或R₅和R₆与其连接氮原子一起形成3至7元饱和杂环，该杂环可含有选自氧的另外 的杂原子。

现在我们已发现了新的选择性的催产素受体拮抗剂基团，其显示尤其 有利的药物动力学特征。

因此本发明提供式(1)的化合物

其中R₁是2-茚满基、R₂是1-甲基丙基、R₃是2-甲基-1，3-噁唑-4-基并 且R₄和R₅与其连接的氮原子一起表示吗啉代。

基团R₂含有不对称碳原子并且本发明包括各光学异构对映体和包括外 消旋物的其混合物。

本发明的优选的化合物是在实施例1中具体描述其制备的化合物。

式(1)的化合物对于大鼠和人子宫上的催产素受体具有高亲合力并且这 可使用常规方法测定。例如对大鼠子宫上催产素受体的亲合力可通过 Pettibone等，Drug Development Research 30，129-142(1993)的方法测定。本发 明的化合物也对CHO细胞中的人重组催产素受体显示出高亲合力并且这可 使用Wyatt等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001(11)p 1301-1305 中描述的方法方便地证明。

当通过静脉注射或口服给药时本发明化合物也显示出有利的药物动力 学特征包括优良的生物利用度和低内在清除率，以及对包括2C9的P450酶 的优良的稳定性以及优良的水溶性。

因此本发明的化合物用于通过催产素的作用介导的疾病及/或病症的治 疗或预防。这种疾病及/或病症的实例包括产期前分娩、痛经、子宫内膜异 位症和良性前列腺增生。

所述化合物也可在选择性剖腹产手术或将患者转移到三级护理中心之 前用于延迟分娩、性功能障碍的治疗，尤其是早泄、肥胖、进食障碍疾病、 充血性心力衰竭、动脉高压、肝硬化、肾脏或眼高压、强迫观念与行为疾 病和神经精神病学的疾病。本发明的化合物也可对改善动物例如家畜生育 率有用。

因此本发明提供式(1)的化合物在用于治疗中并且尤其是用作拮抗催产 素对催产素受体的作用的药物中的用途。

本发明也提供式(1)的化合物在制备用于拮抗催产素对催产素受体的作 用的药物中的用途。

根据另外的方面，本发明也提供拮抗催产素对催产素受体的作用的方 法，该方法包括给予需要其的患者拮抗量的式(1)的化合物。

本领域的技术人员将认识到此处涉及的治疗可扩展到已确定的疾病或 症状的预防和治疗。

还将认识到需要用于治疗所需要的本发明的化合物的量将随被治疗的 病症的性质、给药途径和患者的年龄和病症而变化并且将最终按照医生的 判断。然而对于成人治疗通常采用的剂量根据给药途径将典型地为每日2～ 800mg。