[发明专利]埃坡霉素衍生物的制备方法

说明书

本申请是于2004年6月19日递交的第200480019005.3号题目为“埃坡霉素的C₁-C₁₅片段及其衍生物的制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通式II之埃坡霉素衍生物的制备方法。

背景技术

等人在例如Angew.Chem.[应用化学]1996，108，1671-1673中描述了天然物质埃坡霉素A(R＝氢)和埃坡霉素B(R＝甲基)的细胞毒性作用。

埃坡霉素A(R＝H)，埃坡霉素B(R＝CH₃)

与紫杉醇相比，由于对乳细胞系和肠细胞系的体外选择性以及它们对P-糖蛋白形成多抗性肿瘤系具有显著更高的活性，以及优于紫杉醇的物理性质，例如水溶性高30倍，该新结构的化合物类别对于研制治用于疗恶性肿瘤的药物是特别有利的。

发明内容

本发明的目的在于提供大量的新的C1-C12-埃坡霉素组分，其可以用于合成各种埃坡霉素及其衍生物，例如在以下文献中描述的：WO 9907692、WO 0049020、WO0001333或DE 199210861。

本发明描述了通式I之C₁-C₁₅-埃坡霉素片段的制备，

其中

R^1a、R^1b相同或不同并代表氢、C₁-C₁₀-烷基、芳基、C₇-C₂₀-芳烷基，或一起代表-(CH₂)_m基团，其中m＝2、3、4或5，

R^2a、R^2b相同或不同并代表氢、C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基、C₂-C₁₀-炔基、芳基、C₇-C₂₀-芳烷基或一起代表-(CH₂)_n基团，其中n＝2、3、4或5，

R³代表氢、C₁-C₁₀-烷基、芳基或C₇-C₂₀-芳烷基，

R^4a、R^4b相同或不同并代表氢、C₁-C₁₀-烷基、芳基、C₇-C₂₀-芳烷基，或一起代表-(CH₂)_p基团，其中p＝2、3、4或5，

R⁵代表氢、C₁-C₁₀-烷基、芳基或C₇-C₂₀-芳烷基，

R⁶、R⁷分别代表氢原子，一起代表额外的键或者氧原子，

G代表基团X＝CR⁸、二环或三环芳基，

R⁸代表氢、卤素、C₁-C₂₀-烷基、芳基或C₇-C₂₀-芳烷基，它们都可以是取代的，

X代表氧原子、二个烷氧基OR²³、直链或支链的C₂-C₁₀-亚烷基-α，ω-二氧基、H/OR⁹

或基团CR¹⁰R¹¹，其中

R²³代表C₁-C₂₀-烷基，

R⁹代表氢或保护基PG^x，

R¹⁰、R¹¹是相同或不同的并代表氢、C₁-C₂₀-烷基、芳基或C₇-C₂₀-芳烷基，

或R¹⁰和R¹¹一起与亚甲基碳原子代表5-至7-元碳环，