[发明专利]含1型干扰素拮抗剂的组合物及其在制备治疗炎症性肠病的药物中的用途

说明书

本申请是发明人于2004年4月23日递交的题为“1型干扰素拮抗剂 在制备治疗患有炎症性肠病的患者的药物中的用途”的中国专利申请 200480010595.3的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2003年4月23日提交的美国临时申请流水号 US60/465,155的利益，将该文献的全部内容引入本文作为参考。

发明背景

本发明的技术领域

本发明总体上涉及乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎(共同称作炎症性 肠病或IBD)的疗法。更具体地说，本发明涉及1型干扰素的拮抗剂并涉及 使用这类拮抗剂治疗IBD的治疗方法。

相关领域的描述

乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎(共同称作炎症性肠病或IBD)是慢 性胃肠道炎性疾病。尽管临床特征在这两类疾病之间存在着一定的不同， 但是它们的特征均在于腹痛、腹泻(通常带血)、一组可变的′肠外′表现(诸 如关节炎、葡萄膜炎、皮肤改变等)以及炎症细胞在小肠和结肠内的累积(在 病理活检或手术样本中观察到)。

IBD影响儿童和成年人且具有双峰态年龄分布(一个高峰发生在20岁 左右，而第二高峰发生在40岁左右)。IBD是一种慢性终生性疾病且通常 和其它所谓的″自身免疫″病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬 化症等)归为一类。发现IBD几乎专有地发生在工业化世界。来自梅奥诊 所的最新数据提示在美国100,000人中就有1人以上的总发病率，其中在 某些研究中发病数据为千分之一以上。在美国和欧洲IBD，特别是克罗恩 病的发病率有明显上升的趋向。目前尚不清楚这种上升的基础。这样IBD 在美国代表了第二种最常见的自身免疫病(位于类风湿性关节炎之后)。

已经在患有炎症性肠病患者的肠中检测到了1型干扰素。例如，据报 导干扰素α在患有乳麋泻即一种麸质敏感性肠病患者的肠粘膜和克罗恩病 患者的粘膜固有层中过表达。Monteleone等《肠》(Gut)48：425-429 (2001)；Fais等《干扰素研究杂志》(J.Interferon Res.14：235-238(1994)。 尚未描述过来自这些疾病患者的组织中1型干扰素的生物学意义。尚未描 述过在患有炎症性肠病的个体循环中的1型干扰素，且不清楚干扰素α在 这些疾病的病理学中起何种作用(如果有的话)。

1型干扰素(即干扰素α和β)为在各种免疫反应系统中起关键作用的多 功能细胞因子。1型干扰素的异常产生与几种病理情况相关，包括移植排 斥和自身免疫病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和胰岛素依赖性 糖尿病。1型干扰素的生物学作用是通过单个细胞表面受体(IFNAR)介导 的，所述IFNAR结合所有的1型干扰素，但不结合2型干扰素，即干扰 素-γ。1型干扰素受体在体内所有的有核细胞上以不同水平得到表达。它由 命名为IFNAR1和IFNAR2的两条多肽链组成，这两条多肽链彼此构成了 能够在干扰素结合时转导胞内信号的高亲和性受体。

已经证实命名为64G12的针对人1型干扰素受体IFNAR1链的小鼠单 克隆抗体通过干扰细胞因子与其受体的结合阻断1型干扰素的活性(参见 美国专利US5,889,151、US5,886,153、US5,731,169、US5,861,258和 US5,919,453及US6,475,983以及美国专利申请号US20020055492，将这些 文献各自的全部内容引入本文作为参考)。在灵长类移植模型中，与环孢菌 素联合给予64G12已经在预防同种移植皮片排异反应和移植物抗宿主病 方面提供了显著的长期功效。Benizri等《干扰素细胞因子研究杂志》(J. Interferon Cytokine Res.)18：273(1998)。

IBD的治疗方法是可变的。第一线疗法典型地包括通过口服或直肠给 予的水杨酸酯衍生物(例如5-ASA)。在非并发的克罗恩病中的反应率约为 40％(与安慰剂的20％相比)。尽管存在不利的副作用，但是皮质类固醇在 治疗患有″顽固性″疾病的患者中仍然是主力。较新的治疗选择包括抗代谢 物(例如甲氨蝶呤、6-巯嘌呤)和免疫调节剂(例如Remicade-针对TNFα受体 的嵌合人抗体)。