[发明专利]盐酸甲氯芬酯微囊及其注射剂生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊及其制备方法，本发明还涉及一种盐酸甲氯芬酯冻干制剂及其制备方法。属于医药领域。

背景技术

盐酸甲氯芬酯是法国科学家Thuillier教授于1957年人工合成，其化学名称为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸盐，是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷、新生儿缺氧、神经粗乱，并且可以控制因睡眠过深、觉醒警戒点较低引起的儿童遗尿症。1996年发现其具有清除神经细胞的脂褐素、自由基，促进机体代谢，保护细胞膜，增强记忆和提高智能作用，称它为脑细胞代谢的活化剂，能够促进脑细胞对碳水化合物的利用，增加脑对氧的摄入量，促进氧化还原过程，增加脑皮质血流量，从而促进脑细胞代谢，激活脑干网状结构的功能，增加网状结构的单位放电量，使处于抑制状态的中枢神经系统具有兴奋作用。

由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉给药的剂型为无菌分装制剂和冷冻干燥制剂。而无菌分装制剂生产周期长，成本高，单批产量少，从而限制了本品在临床上的广泛应用；冷冻干燥制剂为水溶液冷冻干燥后制得的冻干粉针，产品的稳定性不好，尽管很多生产厂家在生产过程中加入了大量的附加剂，用以稳定原料本身的变化，改善药品质量，但效果并不尽如人意。这就需要研究出一种在水溶液中具有足够稳定性的盐酸甲氯芬酯新制剂，以满足临床上的需要。

发明内容

为克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种水溶液中具有足够稳定性的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

本发明技术方案如下：

本发明提供一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸甲氯芬酯1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份。

其中，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂∶亲水乳化剂为1∶0.5～3。

其中，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的亲油乳化剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。

其中，本发明所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，是通过包含如下步骤的方法制得：

(1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

作为本发明优选实施方案之一，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述的亲油乳化剂为大豆卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。

本发明上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述强碱固化液选自氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液；作为优选，所述强碱固化液的浓度为3mol/L-6mol/L。更优选所述的固化液为3mol/L-6mol/L的氢氧化钠溶液。

本发明上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述微囊粒径为50μm～800μm，优选为50μm～100μm。

作为本发明另一发明目的，还提供一种制备上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊的方法，其特征在于包含如下步骤：

(1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

作为本发明另一发明目的，还提供一种盐酸甲氯芬酯冻干粉针，以盐酸甲氯芬酯为有效成分，其特征在于是由盐酸甲氯芬酯微囊经冷冻干燥而制成，其中所述的盐酸甲氯芬酯微囊是上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

作为本发明优选方案之一，其中所述的盐酸甲氯芬酯冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得：

(1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；