[发明专利]氢溴酸达非那新缓释滴丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症等病症的药物口服制剂，特别涉及以氢溴酸达非那新为原料制备而成的一种口服缓释药物制剂。

背景技术

氢溴酸达非那新为选择性毒蕈碱性M3受体抑制剂。M3受体主导膀胱逼尿肌的收缩，本品即通过阻断M3受体来发挥作用。达非那新并不影响与中枢神经系统相关的M1受体及与心血管功能相关的M2受体。与安慰剂相比，本品使尿失禁每周发作次数减少了77％，另临床研究显示，本品未损害认知功能，与心血管疾病无相关性。用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)等病症。

目前，国内还没有氢溴酸达非那新制剂上市，国外有诺华公司片剂产品。然而片剂存在着吸收缓慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特殊病症时的减量服用等缺点。并无任何缓释制剂见诸报道。

固体分散体(solid dispersion，SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度。SD可进一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即难溶性载体制得的SD，能延缓或控制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同时为制备缓释制剂开辟了一条新途径。

利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔融法等技术制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过程和成本角度考虑，缓释滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较：滴丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液体的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。

以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的氢溴酸达非那新缓释滴丸，在长期室温贮存条件下颜色发生改变等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使氢溴酸达非那新本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种氢溴酸达非那新缓释滴丸制剂。本发明所涉及的氢溴酸达非那新缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素C，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的氢溴酸达非那新缓释滴丸。

【主要成分】

原料：氢溴酸达非那新

英文名：Darifenacin hydrobromide；

化学名称：{1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基乙酰胺氢溴酸盐；

分子式：C₂₈H₃₀N₂O₂·HBr；

分子量：507.47；

结构式：

【制备方法】

1.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的氢溴酸达非那新缓释滴丸由10-40％氢溴酸达非那新和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。

2.上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。

4.上述组分中，所述的稳定剂由维生素C组成。