[发明专利]一种水蛭素口服微球制剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种水蛭素口服微球制剂及其制备方法。

背景技术

水蛭，始载于我国《神农本草经》，俗称蚂蟥，为环节动物水蛭科水蛭(Hirudo aipponica Whitman)和蚂蝗(Whitmaniapigra uhitman)或柳叶蚂蝗(Whitmania acranulaata Whitman)等的全体。2005版中国药典收录了蚂蟥、日本医蛭、柳叶蚂蟥3种。传统中医认为它有破血、逐瘀、通经、利水道的功效。水蛭的主要有效药用成分为水蛭素(hirudin)。水蛭素是从水蛭唾液提取分离得到的一种多肽，是迄今为止发现的活性最强的特异性凝血酶抑制剂。

水蛭素是一种含65个氨基酸的多肽，相对分子量为7000左右，其N端含有3个二硫键，是核心区域，具疏水性，是凝血酶的活性位点。尾部C端含有较多的酸性氨基酸，为阻止凝血酶与纤维蛋白原的识别位点，产生抗凝作用。中部是水蛭素与凝血酶结合的催化位点。63位酪氨酸的硫酸化提高了水蛭素与凝血酶的结合能力，增强了其抗凝作用的特异性。目前，已分离鉴定7种异构体。

水蛭素作为一个大分子多肽，水溶性较好，脂溶性极差，口服不易吸收，在碱性环境下稳定性下降，且容易被消化道内的消化酶分解破坏而失活，故而口服生物利用度较低。现在临床主要采用皮下或静脉注射的方式给药，这两种给药方式虽然生物利用度为85％～100％，但半衰期较短，静脉注射分布半衰期为15～20min，清除半衰期约为1～2h，而且长期使用患者依从性较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水蛭素口服微球制剂，本发明的另一个目的在于提供该制剂的制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现：

本发明微球制剂的原料组成为：

水蛭素0.01～0.5重量份            明胶0.5～1.5重量份

丙交脂-乙交脂共聚物2～8重量份    二氯甲烷20～30体积份

聚乙烯醇-124    10～20重量份     抑肽酶0.01～0.2重量份

甘胆酸钠0.1～2重量份。

本发明微球制剂的原料组成优选为：

水蛭素0.2重量份            明胶1重量份

丙交脂-乙交脂共聚物5重量份 二氯甲烷25体积份

聚乙烯醇-124  15重量份     抑肽酶0.05重量份

甘胆酸钠0.1重量份。

本发明微球制剂的原料组成还可以优选为：

水蛭素0.1重量份              明胶1.4重量份

丙交脂-乙交脂共聚物7重量份   二氯甲烷22体积份

聚乙烯醇-12412重量份         抑肽酶0.15重量份

甘胆酸钠1.5重量份。

本发明微球制剂的原料组成还可以优选为：

水蛭素0.3重量份             明胶0.6重量份

丙交脂-乙交脂共聚物3重量份  二氯甲烷28体积份

聚乙烯醇-12418重量份        抑肽酶0.03重量份

甘胆酸钠0.5重量份。

本发明制剂的制备方法为：

将水蛭素、明胶、抑肽酶、甘胆酸钠溶解在3～8体积份注射用水中，制成水溶液，作为水相W₁；将丙交脂-乙交脂共聚物溶解在15～60体积份二氯甲烷中，作为油相O；在3～5℃用匀浆机6500～15000rpm高速震荡乳化1～5分钟，将油水两相混合均匀制成W_I/O相，将聚乙烯醇-124溶解于450～550体积份注射用水中，制成水溶液，作为第三水相W₂；在3～5℃用匀浆机6500～15000rpm高速震荡乳化3～8分钟，与前W₁/O相进行乳化包和，得到W₁/O/W₂相，再用磁力搅拌器温和搅拌，在25～30℃室温下挥发二氯甲烷10～15小时，离心，收集微球，用注射用水洗涤1～5次，每次15～25体积份，加入5％甘露醇水溶液15～25体积份重新分散，在-35～-45℃下，经冷冻干燥12～18小时后，分装，即得水蛭素口服微球制剂；加入常规辅料，采用常规方法制成片剂、胶囊剂。

本发明制剂的制备方法优选为：