[发明专利]罗莫肽环糊精包合物及其制剂与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种罗莫肽-环糊精包合物及其 制法，包括以所述包合物为活性成分的药物组合物及其制备方法。

背景技术

以下定义适用于整个说明书和权利要求书：

MDP＝N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺

FCA＝弗氏完全佐剂

LPS＝脂多糖

罗莫肽是由Shiba等首先合成的胞壁酰二肽(MDP)衍生物，其化学结构为 N²-(N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)-N⁶-硬脂酰-L-赖氨酸(缩写为 MDP-Lys-L18)，比母体MDP有更高的免疫和造血促进活性，副作用较小，而且 化学性质稳定，其冻干粉针于1991年在日本上市，主要用于因放疗引起的白细 胞减少症，取得良好效果(空军总医院学报1999年第15卷第1期)。进一步研究 表明，罗莫肽同时具有促进造血(包括升白细胞和血小板)、免疫增强和非特异性 抗感染等活性，在肿瘤辅助治疗中将有更广泛的用途(J Immunopharmac，1992， 14(3)：48；Drugs of the Future，1989，14(5)：43)。罗莫肽作为诱导参与造血的 细胞因子可以作为治疗白细胞减少症的药物(サイトカイン インデコ一サ一 大 谷刚 免疫药理，1995；13(2)；177-181)。

罗莫肽略溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和冰乙酸，微溶于甲醇、乙醇 和碱水中，极微溶于水，几乎不溶于乙醚、氯仿和丙酮等有机溶剂。由于罗莫 肽极微溶于水，用高浓度的磷酸盐缓冲液溶解后制成冻干粉针剂，复溶后仍然 很容易析出，不能制成水针制剂。

目前还没有罗莫肽药物水溶液制剂及其制备方法的相关报道。

环糊精包合技术是指一种分子被包嵌于环糊精的空穴结构内，药物作为客 体分子经包合后，可以增大溶解度，提高稳定性，防止挥发性成分挥发，还可 以掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低 药物的刺激性与毒副作用。

发明内容

(一)要解决的技术问题

针对罗莫肽极微溶于水，且在水溶液中又极为不稳定的特点，发明人通过 试验，采用环糊精包合技术对罗莫肽进行包合，成功的制备出水溶性好、稳定 性高的罗莫肽-环糊包合物及其水溶液注射剂，且可制成口服剂型。本发明的 罗莫肽-环糊精包合物同时也提高了药物罗莫肽在体内的稳定性，降低了罗莫 肽致炎性及中枢致热性等毒副作用，从而使得罗莫肽具有更好的药用价值。

(二)技术方案

本发明可通过以下技术方案实现：

罗莫肽-环糊精包合物的具体制备方法：饱和水溶液法和冷冻干燥法。

罗莫肽-环糊精包合物制剂(溶液剂型和口服剂型)的制备方法。

所述罗莫肽可以是罗莫肽单体成分，也可以是以罗莫肽为主要成分的混合 物，即罗莫肽含量超过85％。

所述环糊精可为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、 羟丙基-磺丁基-β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、甲基-β-环糊精。环糊精 优选羟丙基-β-环糊精和β-环糊精。

所述罗莫肽-环糊精包合物可以通过将罗莫肽与环糊精采用饱和水溶液 法、研磨法，冷冻干燥法，喷雾干燥法和超声法等制备方法获得。

罗莫肽与环糊精的摩尔比是1∶1-100。

罗莫肽与环糊精的优选尔比是1∶1-50。

罗莫肽与环糊精的更优选的摩尔比是1∶1-25。

罗莫肽与环糊精的更优选的摩尔比是1∶1-10。

罗莫肽与环糊精的最优选的摩尔比是1∶1-4。

实验显示如果环糊精与罗莫肽的比率低于1∶1的下限，则形成的包合物的 水溶性增加不明显，收率明显降低，而如果大于100∶1则过量的环糊精可能会引 起毒副作用。

饱和水溶液法是将罗莫肽用适量的DMF或甲醇加热溶解，按照与罗莫肽摩 尔比1∶1-100倍的量称取环糊精配成40℃-80℃的溶液，将两种溶液混合搅拌 60min以上，搅拌冷却降温使得形成的包合物沉淀，将沉淀的包合物过滤，用适 量的DMF或甲醇洗去单体的罗莫肽，干燥即得罗莫肽-环糊精包合物。