[发明专利]一组苯环喹溴铵光学异构体及其组合物的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属化学药物领域，具体涉及一组苯环喹溴铵(化学名：3-{(2-环戊基-2-羟基-2- 苯基)乙氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷，分子式：C₂₁H₃₂NBrO₂)的光学异构 体及其制备方法，含有该光学异构体的组合物，和该光学异构体在制备治疗鼻腔分泌过度和 慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(COPD)简称慢阻肺，是指慢性支气管炎、肺气肿、肺心病等一组相 关联的有气道阻塞的疾病，它包括慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿和慢性肺源性心脏病。 其主要特点是气道的慢性炎症以及进行性气道阻塞，是一个长期积累的过程。表现为咳嗽、 咳痰、喘憋且进行性加重。慢阻肺不仅损害肺功能，而且还引起肺动脉高压、肺心病、呼吸 衰竭等并发症，最终导致死亡。全球患有慢阻肺者6亿人，平均每年死于慢阻肺者约300万 人。在我国每年因慢阻肺死亡者达100万，成为第四大致死疾病。鼻腔分泌过度(流涕)最多 见于各种鼻炎、鼻息肉、鼻窦炎及感冒等。

现有多种活性成分用于治疗鼻腔分泌过度和慢阻肺，但结果都不理想。如载体激素类只 能缓解过敏性鼻炎的症状，长期使用会引起骨质疏松、感染等，因此不主张大剂量长期使用。 沙丁胺醇有头痛、震颤、神经紧张、血压上升等副作用。通过局部给季铵莨菪烷类衍生物(如 异丙阿托品)治疗治疗鼻腔分泌过度和慢阻肺，是目前推荐的稳定期治疗一线用药。该类药物 是非选择性M-受体阻断药，具有阿托品样拮抗迷走神经作用，能够提高患者基础肺功能， 提高患者生活质量，减少急性发作次数和天数。但该类药物的半衰期较短，终点清除期的半 衰期约为1.6小时，药物和代谢产物清除的半衰期是3.6小时，所以需频繁给药。

中国专利申请号03121031.7公开了一种含有含有季铵基团的奎宁类化合物的消旋体、非 对映异构体及相应的纯光学异构体及其制备方法。所述化合物与异丙托溴铵在对豚鼠特异性 过敏性哮喘的治疗作用相当，且半衰期较长，同时在溶液中稳定，可制成各种剂型，可用作 治疗鼻腔分泌过多和慢阻肺的药物。中国专利申请号200510109292.3对上述化合物的季铵基 团进行了修饰，所得化合物与异丙托溴铵在对豚鼠特异性过敏性哮喘的治疗作用亦相当。

本发明提供一组中国专利申请号03121031.7中所述化合物的纯光学异构体，其对豚鼠特 异性过敏性哮喘的治疗作用远强于其外消旋体。

发明内容

本发明的目的在于提供一组苯环喹溴铵(化学名：3-{(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧 基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷，分子式：C₂₁H₃₂NBrO₂)的光学异构体，其结构 式如下：

本发明的又一目的在于提供一组苯环喹溴铵的光学异构体的制备方法。

苯环喹溴铵有四种异构体，分别为3(R)-{(2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1- 甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷(I)、3(S)-{(2(S)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1- 甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷(II)、3(S)-{(2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1- 甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷(III)和3(R)-{(2(S)-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙 氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷(IV)以及I和II混合物与III和IV混合物。

本发明通过下述方法步骤实现：

A、取3-喹咛醇分别与L(+)酒石酸、D(-)酒石酸反应，得到(+)-3-喹咛醇盐和(-)-3-喹 咛醇盐，再分别调pH至8，用氯仿提取，得到(+)-3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇。

B、分别取(+)-3-喹咛醇和(-)-3-喹咛醇与1-苯基-1-环戊基环氧乙烷反应，得到(+)-戊 乙奎醚混合物和(-)-戊乙奎醚混合物。

C、分别取(+)-戊乙奎醚混合物和(-)-戊乙奎醚混合物，与溴甲烷反应制备异构 体I、II混合物和异构体III、IV混合物。

D、分别取(+)-戊乙奎醚混合物和(-)-戊乙奎醚混合物，用薄层色谱法分离后再 分别与溴甲烷反应制备异构体I、II、III、IV。