[发明专利]小檗碱及其结构类似物在逆转多药耐药泵中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及小檗碱及其结构类似物在逆转多药耐药泵中的应用。

背景技术

病原菌、肿瘤细胞等对已知药物的耐药性给疾病的治疗带来了极大的困难，耐药性所造成的治疗过程中用药量增加，不仅造成更大的药物毒副作用，给病人带来极大的痛苦；同时也造成药物滥用、引发病原菌更大的抗性，导致对某些病原菌无有效药物治疗的可怕局面；同时也增加了医疗费用，引起广泛的经济问题和不良的社会效应。一味的寻找新的作用靶点或者对已知药物进行改造以增强药物活性所需周期长、见效慢、且不能从根本解决以上的问题。

以真菌感染为例，它是威胁人类健康和生存的严重疾病，被确定为人类第三大感染性疾病。真菌感染可分为浅部和深部感染两类，前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等；深部感染常由念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，40％的感染病人死亡。尤其对于免疫系统遭到破坏的病人，真菌感染常常夺去他们的生命。近年来，由于慢性消耗性疾病(如恶性肿瘤、糖尿病和尿毒症等)蔓延；临床上大量使用广谱抗生素；癌症放疗、化疗和器官移植患者人数的增加，引起皮质激素和免疫抑制剂广泛使用；艾滋病的流行等，真菌感染的发病率呈上升趋势，已逐渐成为一种严重威胁人类健康与生命的传染性疾病。随着真菌感染发病人数迅速增长，抗真菌感染药物的需求也越来越大。深部真菌感染可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，死亡率高，抗深部真菌药的研究是目前抗微生物药物的研究热点之一(Zhang L，et al.High-throughput synergy screening identifies microbialmetabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104：4606-4611)。

由于真菌和哺乳动物细胞相似，同属真核细胞，抗真菌药物一般毒性很大，在抗菌的过程中对人体细胞也造成相当的伤害。两性霉素B为多烯类抗深部真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等有效，但常在滴注开始或滴注后数小时发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。咪唑类(imidazoles)是最常用的抗真菌药，然而这类药物能够引起胃肠道反应，血清转氨酶升高，偶有严重肝毒性及过敏反应等，可导致肝坏死。氮唑类(Azoles)抗真菌药物是一类较为重要的合成类抗真菌药物，其代表药物氟康唑(Fluconazole)为临床上治疗深部真菌感染的一线用药。然而，正是由于近年来氮唑类抗真菌药物在各类患者中长期大量地使用，真菌的耐药性问题变得日益突出，对氮唑类药物产生的耐药性也较为突出。在过去十年中，抗真菌治疗最令人担忧的问题就是对氮唑类药物的耐药性，已经影响了大量使用氮唑类药物作预防的治疗。对氟康唑具有耐药性的白色念珠菌几乎全部在艾滋病人身上发现。真菌的耐药性问题已经极大地限制了氮唑类抗真菌药物在临床上的应用及进一步的发展，成为困扰抗真菌药物研究的主要难题。因此，自上世纪80年代以来，氮唑类抗真菌药物的耐药性问题成为抗真菌研究的热点问题(Zhang L.(2005)PCT patent WO 2005/051303)。

多药耐药泵(MDR)是药物外排泵的一种，能够对多种结构不相关的药物进行外排，使药物的效果降低。在细菌，真菌等各种病原体，以及肿瘤细胞内都有存在。该蛋白的过量表达与真菌耐药性成正相关。药物外流泵的过量表达，致使真菌细胞膜对氮唑类药物通透性发生改变，是药物耐药的主要原因。多药耐药由一种药物诱发，对该药耐药的同时，对其结构和作用机制无关的化疗药物都产生交叉耐药。