[发明专利]一种与纤维蛋白特异结合的重组蛋白及其应用有效

专利信息
申请号: 200810114495.5 申请日: 2008-06-03
公开(公告)号: CN101597335A 公开(公告)日: 2009-12-09
发明(设计)人: 戴建武;赵文学 申请(专利权)人: 中国科学院遗传与发育生物学研究所
主分类号: C07K19/00 分类号: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;C12N5/10;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;A61K38/16;A61P9/10;A61P17/02;A61F2/82
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司 代理人: 关 畅;任凤华
地址: 100190北京市海淀区中关村南一*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 一种 纤维蛋白 特异 结合 重组 蛋白 及其 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种与纤维蛋白特异结合的重组蛋白及其应用。

背景技术

碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是一个 很强的有丝分裂原,能促进多种中胚层来源的细胞包括成纤维细胞、血管内皮细胞 和平滑肌细胞增殖,因此有望用来进行治疗性血管再生和损伤修复。内源性的bFGF 通常在损伤和缺血过程中往往不足以快速促进血管新生以及损伤修复。注射重组 bFGF能改善损伤以及肢体和心肌缺血过程中血管新生和血液循环,然而目前重组 bFGF的使用受限制的原因之一在于重组bFGF在体内快速扩散,导致治疗部位的重 组bFGF积累低,药物难以持续作用(Rinsch,C.,et al.(2001).Delivery of FGF 2 but not VEGF by encapsulated genetically engineered myoblasts improves survival and vascularization in a model of acute skin flap ischemia.Gene therapy 8:523-533.)。因此,采用以位点特异和可持续的方式应用bFGF的新方 法就显得非常必要。定向治疗或者靶向治疗(targeted therapy),是一种非常有效 的给药方法,这种方法通过药物与治疗部位的分子靶标特异的相互作用提高治疗效 果,降低副作用(Sawyers,C(2004)Targeted cancer therapy.Nature 432: 294-297.Garrett,C(2005)Targeted therapy:the fast pace of progress. Cancer Control 12:71-72.)。靶向治疗很关键的一点就是寻找特异的分子靶标。 大多数损伤都伴随着血管破裂、出血并随后形成血浆凝集物(plasma clot),这种 血浆凝集物的主要成分是纤维蛋白(fibrin),也是血栓的主要成分(Wu,S.C., Castellino,F.J.,and Wong,S.L.(2003).A fast-acting,modular-structured staphylokinase fusion with Kringle-1 from human plasminogen as the fibrin-targeting domain offers improved clot lysis efficacy.The Journal of biological chemistry 278:18199-18206.)。这种凝集物的微观结构为一种 多孔的三维结构,是损伤修复的天然支架(Wu,S.C.,et al(2002)Functional production and characterization of a fibrin-specific single-chain antibody fragment from Bacillus subtilis:effects of molecular chaperones and a wall-bound protease on antibody fragment production.Applied and environmental microbiology 68:3261-3269.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种与纤维蛋白特异结合的重组蛋白及其应用。

本发明所提供与纤维蛋白特异结合的重组蛋白,是将如下a)或b)或c)或 d)的多肽作为融合伙伴融合到目的蛋白的氨基末端得到的重组蛋白:

a)由序列表中序列2自氨基末端第22位-第107位所示的氨基酸序列组成的 多肽;

b)由序列表中序列4自氨基末端第22位-第109位所示的氨基酸序列组成的 多肽;

c)将a)限定的氨基酸序列经过取代和/或缺失和/或添加一个或几个氨基酸且 能与纤维蛋白特异结合的由a)衍生的多肽。

d)将b)限定的氨基酸序列经过取代和/或缺失和/或添加一个或几个氨基酸且 能与纤维蛋白特异结合的由b)衍生的多肽。

a)和b)的多肽分别是Kringle1和Kringle4结构域。

为了使本发明的重组蛋白便于纯化,可在由序列表中序列2或4所示的氨 基酸序列组成的蛋白质的氨基末端或羧基末端连接上如表1所示的标签。

表1.标签的序列

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