[发明专利]一种抑制血管内膜增生的小分子干扰RNA

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制血管内膜增生的小分子干扰RNA。

背景技术

RNA干扰(RNA Interference，RNAi)是指由于外源或内源性的双链RNA导入细胞而特异性地抑制靶基因转录后表达的现象。自1998年发现以来，作为一种高效、特异的调节基因表达技术，RNAi已成为基因功能研究的有力工具。在短短几年中，RNAi的研究取得了突飞猛进的发展，如2001年首次报道了在哺乳动物细胞中成功应用RNAi技术抑制基因表达(Fire A，Xu S，Montgomery MK，Kostas SA，Driver SE，Mello CC.Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA inCaenorhabditis elegans Nature.1998 Feb 19；391(6669)：806-11.)，开创了RNAi技术应用于高等生物基因功能研究的先河；2002年Kay研究小组首次报道了应用RNAi技术在哺乳动物整体水平进行基因表达沉默的实验研究(McCaffrey AP，Meuse L，Pham TT，Conklin DS，Hannon GJ，Kay MA.RNA interference in adult mice.Nature.2002 Jul 4；418(6893)：38-9.)；2004年哺乳动物全基因组范围RNAi的研究也取得了重要进展。

这种高效、特异的基因沉默技术，为疾病的治疗增添了一种潜在的手段。目前，世界各大生物技术公司正跃跃欲试开发能使致病基因“沉默”的新药。RNAi药物的研发仍然面临诸多挑战，例如，如何将siRNA更高效的导入宿主细胞、怎样保证导入的siRNA的稳定性、如何有效的延长其作用时间和siRNA药物的靶细胞特异性、体内导向及可能出现的毒性问题等。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病治疗的一个重要手段，但PCI术后血管再狭窄一直是影响PCI疗效的主要问题。单纯球囊扩张术由于早期血管弹性回缩及晚期血管内膜过度增殖、血管再重塑，使得术后再狭窄率高达30％～50％。冠状动脉内支架术能降低术后即刻残余狭窄并有效限制血管弹性回缩和动脉再塑型，使得PCI术后的再狭窄率明显下降。但由于支架植入术后依然存在血管内膜增殖，再狭窄仍达20％～30％。药物洗脱支架(DES)通过抑制炎症反应和细胞增殖、延缓血管内皮化，使PCI术后的再狭窄率降至10％以内。但近期公布的随机试验结果认为，DES有增加远期非心性死亡和晚期血栓所致的心源性死亡和(或)心肌梗死的风险(Pfisterer M，Brunner-La Rocca HP，Buser PT，Rickenbacher P，Hunziker P，Mueller C，Jeger R，Bader F，Osswald S，Kaiser C；BASKET-LATE Investigators.Late clinicalevents after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents：anobservational study of drug-eluting versus bare-metal stents.J Am Coll Cardiol.2006Dec 19；48(12)：2584-91)。因此，发掘更为特异的抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移和血管内膜增生的药物，是防治血管成形术后再狭窄的新策略。