[发明专利](取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物及其可药用酸的盐，其制备和纯化方法，含有这类化合物的药物组合物以及其治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病的用途，属于医药技术领域。

背景技术

目前临床用于治疗抑郁症的药物中，5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)能增加抗抑郁疗效并缩短起效时间。其代表有文拉法新[Venlafaxine，见EP112669(1984)，US4535186(1985)]，米那普仑[Milnacipran，见US4478836(1984)，EP68999(1983)]，度波西汀[Duloxetine，见EP273658(1988)，US5023269]。文拉法新(Venlafaxine)是一种新型的抗抑郁药，具有比现有的选择性5-HT在摄取抑制剂起效快，长期使用副作用较小等优点。在治疗焦虑性抑郁症方面，文拉法新比三环类抗抑郁药(TCAs)复发率低、不良反应轻，是美国FDA批准的第一个可用于广泛性焦虑症的抗抑郁药。5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂抗抑郁药治疗效果肯定，毒副作用较少，安全性和耐受性较好，因此研究新的更好的以抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取作为治疗靶点的新药的研制仍在积极开展中。

本发明涉及的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物是一类新结构类型的高活性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，同时在动物实验中显示了强的抗抑郁活性。本申请人已于2004年6月25日提出申请，并于2007年9月5日授权的中国专利“二芳基脒类化合物，其制备方法和其药物组合物与用途”(ZL200410060060.9)，所涉及的是一类二芳基哌嗪基脒类化合物，该类化合物具有5-羟色胺再摄取抑制活性和抗抑郁活性；本申请人并于2007年4月提出申请的中国专利“一类新的芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其制备方法和用途”，所涉及的是一类芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物，该类化合物具有5-羟色胺再摄取抑制活性和抗抑郁活性。本发明是在上述专利的基础上进一步发展。

本发明所涉及的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物与专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物从表面上看分子结构有一定的相似性，但实际上明显不同。A)本发明中所涉及的化合物分子中与脒基碳原子相连的芳基是萘基或取代萘基，即体积较大的基团；而专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物分子中与脒基碳原子相连的芳基是苯环或芳杂环或有小体积的取代苯环或芳杂环，即体积较小的基团，并特别指定选自苯环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环。B)本发明中所涉及的化合物分子中与脒基氮原子相连的芳基优选是苯基或带有小体积取代基的芳环或芳杂环；而专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物分子中与脒基氮原子相连的芳基一般是有大体积疏水性基团取代的苯基或与苯环在不同位置并环的芳香碳环或芳香杂环，或部分饱和的碳环和杂环如萘基。C)专利(ZL200410060060.9)中涉及到的部分化合物分子中有萘基取代，但与本发明中的化合物结构明显不同，正好是脒基碳端与氮端取代基互为颠倒，在化学性质和生物活性上也有不同表现，还可以采用不同的化学合成方法制备。D)本发明所涉及的化合物有5-羟色胺(5-HT)再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制活性，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病，比如焦虑症；而专利(ZL200410060060.9)所涉及的化合物仅有5-羟色胺再摄取抑制活性。

本发明所涉及的(取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物与2007年4月提出申请的中国专利“一类新的芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其制备方法和用途”所涉及的化合物有明显的不同，A)本发明中所涉及的化合物分子中脒基碳原子直接与芳基相连，而2007年4月提出申请的专利所涉及的化合物分子在脒基碳原子和芳基之间插入了一个亚甲基(-CH₂-)，此种不同使两类化合物在分子的形状、分子的柔性和分子中的大π键系统等方面完全不一样，同时在化学性质和生物活性上也有不同表现，还可以采用不同的化学合成方法制备。B)本发明所涉及的化合物有5-羟色胺(5-HT)再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制活性，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病，比如焦虑症；而2007年4月提出申请的中国专利“一类新的芳基、芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其制备方法和用途”所涉及的化合物仅有5-羟色胺再摄取抑制活性。