[发明专利]一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种二酮基含氮环合成方法。具体涉及五员环和六员环含氮二酮化合物合成 方法。本发明还涉及所述合成方法的两个中间体新化合物。

背景技术：

THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 1980，33(2)，173-181报道了五员环和六员环含氮二酮 化合物合成方法，USP5196534报道了六员环含氮二酮化合物合成方法，两者方法相同， 都是用氨基酸与烷基醇在无机酸作催化剂下回流反应生成氨基酸酯的盐，经与丙二酸单酯 缩合得酰胺化合物，再经醇钠作用得到环合物最后经脱羧得到五员环和六员环含氮二酮化 合物。

现有技术的方法有两个问题：一是难以监控反应的进程，反应中不能了解反应的进行 情况，不能较准确得知反应是否完全。我们发现无论用TLC或HPLC都不能较好监控其反 应过程，用茚三酮显色不仅麻烦而且不能很好区分，导致收率不稳定，操作性不好。 另一问题是在第一步合成中间体氨基酸酯的盐的过程中极易吸水，导致在过滤时氨基 酸酯的盐部分吸水变稀而被抽走，大大影响反应的收率，而且难以抽干，操作繁琐。

发明内容：

本发明的目的是提供一种合成含氮二酮环状化合物(通式I)的方法，操作时可监控反 应的进程，且反应中间体不会出现明显的吸水现象，收率高而稳定。

式I

其中n＝1或2

本发明提供的合成方法包括以下步骤：

1、制备氨基酸芳香酯的盐(II)

用α氨基酸或β氨基酸为起始原料，用具有紫外吸收基团的芳香醇作为氨基酸酯化剂，得 到酯化产物α氨基酸或β氨基酸芳香酯的盐(II)。由于芳香基团的引入，增加了产物的憎水 性，此步骤的产物没有明显的吸水性。而且，具有紫外吸收基团的芳香基团解决了反应中的 监控问题。

所述芳香醇只要具有紫外吸收基团都可选用，如可选用苯甲醇或苯乙醇以及它们的衍生 物，如对氯苯甲醇，2，4-二氯苯甲醇，2，6二氯苯甲醇，对硝基苯甲醇，2，4-二硝基苯甲醇， 对甲基苯甲醇等等。

例如，一种实施方式是用二取代的苯乙醇作为氨基酸酯化剂，在苯磺酸盐或对甲苯磺酸 盐催化下，得到酯化产物(II)。反应式如下：

操作方法是：搅拌下在有机溶剂中加热回流，至回流分水完全，冷却结晶，滤出结 晶，有机溶剂洗涤，烘干，即得到(II)。反应温度以反应液回流分水即可，可用TLC 判断反应终点。

有机溶剂选择乙酸乙酯，甲苯，二甲苯等。优选甲苯。反应温度70℃-130℃，优选100 ℃-120℃。

2、制备链状含氮二酮化合物(III)

以丙二酸单酯作酰化剂，DCC，三乙胺作缩合剂催化剂，将(II)与丙二酸单酯缩合，得 到化合物(III)。

可用TLC判断反应终点。反应式如下：

所述丙二酸单酯可以是丙二酸单甲酯，也可以是丙二酸单乙酯等。

3、将(III)在醇钠催化作用下环合，得到终产物式I。所述醇钠选自甲醇钠，乙醇 钠，丙醇钠，异丙醇钠。

一种实施方式见下述反应式，所用环合催化剂是甲醇钠或乙醇钠，反应温度40-50℃， 反应时间4-5小时，降温析晶，过滤，滤饼水溶后酸化过滤即得化合物(IV)。将化合物(IV) 乙腈水溶液加热回流2-4小时，即得终产物(I)。反应式为：

上述各式中，R1、R2、R3可以相同，也可以不同；R1、R2或R3选自氢，卤素，硝基， 甲基、乙基或其它低级烷基；R4选自甲基、乙基等低级烷基。

在上述方法中，中间体式II、式III是新化合物。

本发明的方法操作简便，成本低廉，可监控反应的进程，反应中间体不会出现明显 的吸水现象。且所得的目标产物收率高。

具体实施方式：

为使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明，下面将结合实施例对本发明的方 法举例详述，但不以任何方式限制本发明。

实验所用主要检测仪器：

Waters1525-717-2487

检验条件：色谱柱：VP-ODS150×4.6mm

检测波长：220nm