[发明专利]一种新型生物抗体医疗装置及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医疗装置，具体地，涉及一种主要包括装置本体和生物抗体的医疗装置及其制备方法。

背景技术

自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于冠状动脉以来，为治疗血管堵塞性疾病提供了良好的途径。然而血管支架内再狭窄一直是影响经皮冠状动脉介入治疗(PCI)疗效的主要原因。随着2004年强生Cypher雷帕霉素药物支架和2005年波士顿科学公司的Taxus紫杉醇药物支架的上市，药物洗脱支架将支架内再狭窄率从金属裸支架时代的30％降低到10％以下。因此，药物洗脱支架被认为是继经皮冠状动脉成形术和支架技术之后、心脏介入治疗领域的第3个里程碑。

在药物洗脱支架应用最初的几年中，一系列令人鼓舞的大规模临床实验，如关于RAVEL、SIRIUS和RESEARCH以及TAXUS I和TAXUSII等的临床研究均证实了雷帕霉素和紫杉醇两种细胞分裂抑制药物洗脱支架在冠心病介入治疗中的临床安全性和近、远期疗效。然而随着药物支架研究的深入和应用范围的不断扩大以及积累病例的逐步增加，人们对其使用应更趋理性，对其目前存在的问题也有了清醒的认识。在药物洗脱支架的动物实验中，药物洗脱支架植入后3个月药物完全释放后，出现局部纤维蛋白和炎性细胞聚集和内皮修复不完全，此时内膜增殖的程度和金属裸支架相似，即所谓晚期再狭窄。此外，第一代药物洗脱支架所携带的药物，雷帕霉素、紫杉醇以及它们的类似物在抑制血管平滑肌细胞增殖降低支架内再狭窄的同时，也抑制了血管内皮细胞的增殖，因此延迟了支架表面的内皮化，从而增加了支架血栓的发生。而医学理论认为促进血管内皮的修复，可以减少血栓形成和抑制平滑肌细胞增殖，抑制内膜增生，从而达到降低再狭窄率。更多的临床试验结果表明药物洗脱支架的支架内血栓形成和死亡率相比金属裸支架有显著升高，研究者们认为这是因为药物洗脱支架延迟了支架表面内皮的修复和聚合物基质的长期存在导致过敏和炎症反应造成。

理想的可植入动物体的医疗装置不但应具有良好的生物相容性，而且能促进受伤组织愈合，防止细胞过度增生，加速管腔组织内皮化，防止血栓形成和再狭窄。因此能够促进内皮修复和抑制内膜增殖的不同阶段信号因子成为目前研究的热点之一，包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、一氧化氮合酶(iNOS，eNOS)、雌激素、17β雌二醇等。这些支架在动物实验阶段大部分都表现了较好的抑制再狭窄和促进内皮修复的结果。其中较为理想的设计理念为内皮祖细胞捕获支架，这种支架通过动员外周血内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)到血管局部加速支架表面内皮的快速修复，抵抗再狭窄发生的同时降低支架血栓的发生。根据这一理念，奥勃斯医学技术股份有限公司(Orbusneich)设计的Genous支架将内皮祖细胞特异性CD34抗体共价固定在R支架的表面，通过抗原抗体特异结合的理论捕获血液循环中的内皮祖细胞以加速内皮愈合以及控制中膜和外膜的增殖。阿昔单抗具有抗血小板活性、抑制中心粒细胞和单核细胞引起的炎症，并具有αvβ3抗体活性能够特异捕获内皮祖细胞(EPC)等特性，Humed公司利用阿昔单抗这些生物特性，将其涂覆在支架表面加速支架表面内皮化的同时具有抗炎和抗血栓活性。还有RGD环肽支架，通过设计出对αvβ3整合素受体更高亲和力的RGD环肽，特异捕获内皮祖细胞加速支架表面内皮修复。但是这些支架在临床实验阶段并没有如动物实验显示的良好结果，可能是因为他们为了固定或者涂覆这些生物抗体均在支架本体设置了一层基质层，而这一层基质诱发的炎症和过敏反应很可能是导致临床实验结果失败的原因之一。

Orbusneich公司申请的中国专利01806680.1提供了一种包涂了基质和与内皮细胞抗原反应的抗体的医疗器械组合物和其制造方法。该专利首先在医疗器械表面涂覆一层由合成材料如聚尿烷、聚L-乳酸等，或天然材料如胶原蛋白、血纤蛋白等，或长约C60-C100的呋仑碳组成的基质，然后通过基质连接物分子将治疗有效量的与内皮细胞抗原反应的抗体共价固定在医疗器械表面，从而促使内皮细胞在所述医疗器械上分化和增殖，所述抗体限定为单克隆抗体。

中国专利申请03803370.4提供了一种医疗装置的各种组成部分和其制作方法。此类医疗装置都用含有抗体、具有刺激内皮生成作用的化合物和小分子物质的生物相容的基质进行包衣。特征在于至少包括一层包衣层，至少一种具有治疗有效量的抗体、抗体片段或其组合，以及至少一种化合物，能够促进在该装置表面的始祖代内皮细胞加速黏附、生长和分化过程，而成为成熟的和功能性内皮细胞的能力，以防止内膜增殖。