[发明专利]大黄素在抗移植排斥免疫抑制药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的用途。具体的说，涉及大黄素在抗移植排斥免疫抑制药物中的应用。 

背景技术

大黄素(Emodin)是一种蒽醌类物质，分子式为C₁₅H₁₀O₅，化学名称为3-甲基-1，6，8-三羟蒽醌，主要来源于蓼科植物掌叶大黄的根茎，是常用中药大黄的主要成分，可用常见方法从诸如大黄、鼠李、决明的植物中提取，或采用现有技术进行化学合成。临床常用于抗菌、抗炎、解痉、止咳、泻下、抗肿瘤等。 

由于大黄素是一种用途极为广泛的药物，人们对其药理作用进行了广泛的研究，近期研究发现，大黄素对免疫系统有双向的调节作用，大黄素可通过抑制LPS刺激的大鼠腹腔巨噬细胞分泌TNFα，抑制过度的炎症反应；而对于未经LPS刺激的大鼠腹腔巨噬细胞，大黄素可促进TNFα的分泌。另外还有研究显示大黄素对巨噬细胞和淋巴细胞也有作用，但将大黄素抑制免疫反应的作用机制还不清楚，也没有将大黄素作为抗移植排斥免疫抑制药物的应用。 

现有的免疫抑制剂主要有环孢素A(CsA)、肾上腺皮质激素、雷帕霉素等，大多具有明显的不良反应，如肾毒性，对细胞的非特异性等，而且价格较高，增加病人的经济负担。中药的应用在我国有两千多年的历史，来源丰富，价格低廉，副作用小，利用中药及其有效成分预防和治疗器官移植后的排斥反应是抗移植排斥药物的可行方向。 

树突状细胞(dendritic cell，DC)是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，是目前已知的唯一能激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞，能调节T淋巴细胞、B淋巴细胞的功能，处于启动、调控并维持特异性免疫 应答的中心环节。 

调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)是机体维持自身耐受的重要组成部分。CD4⁺CD25⁺Treg细胞是调节性T细胞中最为重要的一群，其主要功能是抑制自身反应性T细胞，并且其作用是通过直接的Treg-T效应细胞之间的相互接触方式来实现的。CD4⁺CD25⁺Treg细胞可分泌多种抑制性细胞因子，在免疫相关性疾病、肿瘤免疫和抗感染免疫等方面具有重要意义。Tr1，Th3等细胞也归属于调节性T细胞。调节性T细胞涉及抗感染免疫、肿瘤免疫、移植免疫、变态反应等许多病理性免疫过程，对于维持机体免疫自稳、防止自身免疫病具有极其重要的作用，因此也常常应用在判断和调节器官移植的抑制免疫排斥治疗中。 

本发明人通过研究大黄素在特征免疫应答中对树突状细胞的作用，以及大黄素对调节性T细胞的增殖作用，提出大黄素作为免疫抑制剂的应用，特别是在器官移植药物中的应用。 

发明内容

本发明的目的是提供大黄素在抗移植排斥免疫抑制药物中的应用。 

本发明使用的大黄素可以市购，也可以采用常见方法，从大黄、何首乌、鼠李等含有大黄素的中药提取，还可以用化学合成法制备。 

本发明人对大黄素的药理作用进行了研究，通过对健康人外周血树突状细胞(DC)的分离及培养，并探讨在DC体外转化过程中大黄素的作用，发现大黄素可参与对DC成熟及免疫刺激能力的调节，大黄素的刺激可抑制人DC的分化及成熟，从而抑制免疫应答，达到免疫耐受，另外，本发明人还通过动物实验考察大黄素对调节性T细胞的作用，发现大黄素对调节性T细胞的增殖有作用，而且与其它免疫抑制药物联用，，对调节性T细胞的增殖效果更为明显。 

基于上述药理作用，本发明人预计大黄素可以用作免疫抑制剂， 特别是作为一种抗排斥药物应用于器官移植病人的术后治疗。为证实此预计，本发明人探讨大黄素预防大鼠肝移植后排斥反应的效果。 

(1)以Wistar大鼠为供者，SD大鼠为受者，建立大鼠原位肝移植模型：将肝移植大鼠模型随机分组，观察不同剂量大黄素对大鼠存活时间的影响；另取肝移植大鼠模型，考察施用大黄素时间的不同对大鼠存活时间的影响。 

(2)以Wistar大鼠为供者，SD大鼠为受者，建立大鼠肾移植模型：，随机分组，考察施用CsA或大黄素对调节性T细胞的作用，以及施用大黄素后对大鼠存活时间的影响。 

本发明人还联合应用大黄素和其它具有免疫抑制功能的药物治疗器官移植排斥反应，结果证明大黄素可与具有相似功能的有效成分联合使用，所以本发明涉及的大黄素在抗移植排斥药物的应用中，除了单独应用大黄素以外，还可以将大黄素与一种或多种具有相同或相似功能的有效成分联合应用。