[发明专利]霉酚酸滴眼剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种眼科药物制剂，具体涉及一种含有霉酚酸或其衍生物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

霉酚酸及其衍生物是一类新型免疫抑制剂，其活性成分霉酚酸(MPA)具有非竞争性、可逆性抑制嘌呤核苷酸经典合成途径的限制性酶——次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性，进而阻断DNA的合成；它选择性作用于T、B淋巴细胞，发挥免疫抑制剂作用。与传统的抗代谢药物氨甲喋呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)等相比，霉酚酸具有疗效显著副作用较轻等特点，故在临床上得到越来越多的应用。现临床上主要用于治疗或预防器官、组织或细胞同种异体移植或异种移植物排斥反应，以及治疗或预防自身免疫疾病。

临床上角膜移植术后植片反应是角膜移植术后最严重的并发症，直接导致手术失败，而术后炎症反应及大量新生血管形成又将导致排斥反应高发。因而寻找一种低毒、有效的可用于治疗角膜移植术后排斥反应的药物具有重要的意义。

目前霉酚酸及其衍生物的制剂包括注射和口服制剂，因血眼屏障的存在，要使作用部位的药物能达到治疗浓度，需要增加用药剂量和缩短用药周期，这会给患者身体产生一些副反应；如胃肠道不适、头痛、疲劳、湿疹、脱发等。因此，需要开发一种霉酚酸或其衍生物的滴眼剂，减少治疗的毒副反应，增加药物使用的顺从性，提高作用部位的血药浓度。

发明内容

本发明的目的在于扩展霉酚酸及其衍生物作为免疫抑制剂在治疗眼科疾病中的用药途径，提供一种含有霉酚酸或其衍生物的滴眼剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种滴眼剂，含有0.01％～5％g/ml的霉酚酸或其衍生物作为活性成分，所述霉酚酸衍生物包括其药学上可接受的盐或酯，如：霉酚酸钠、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)。

本发明的滴眼剂中，以霉酚酸及其衍生物作为药物活性成分，可以根据临床的需求，任意配合各种成分，制备成不同的剂型，例如水溶性滴眼液、油溶性滴眼液、乳剂型滴眼液和混悬型滴眼液等，还可以制成软膏剂。

上述的各种成分，例如溶剂、油相、表面活性剂、增溶剂、等渗调整剂、pH调节剂、防腐剂、助悬剂与增粘剂等，但并不一定限于这些物质。

本发明可用的溶剂例如1.9％硼酸溶液、巴氏硼酸盐缓冲液、沙氏磷酸缓冲液、吉斐氏缓冲液、醋酸钠-硼酸盐缓冲液、注射用水等其中之一。

作为油相可选用大豆油、蓖麻油和中链脂肪酸甘油酸酯(MCT)中的一种或多种。

作为表面活性剂和/或增溶剂，可选用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor ELP)、大豆磷酯、泊洛沙姆(Pluronic F68)、聚乙二醇PEG400、β环糊精中的一种或多种的组合。相对于100ml的制剂总量，液体类的表面活性剂和/或增溶剂总的用量通常为0.1～50ml，而固体类的表面活性剂和/或增溶剂总的用量通常为0.1～5g。

作为助悬剂和/或增粘剂，可选用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙甲基纤维素、羧丙乙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或多种。相对于100ml的制剂总量，上述助悬剂和/或增粘剂的用量通常为0.1～2g。

作为等渗调整剂，常用的是氯化钠。

作为防腐剂，可选用苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯中的一种或多种。相对于制剂总量，通常配合使用含量为0.01％～0.03％g/ml的防腐剂。

常用的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠，一般调节pH至6.0～8.0。

为防止药物被微生物污染，本发明的霉酚酸滴眼剂是在无菌条件下制备的，将各成分在混合溶解后，无菌过滤即可。对于水溶性滴眼液，一般在无菌状态下配制后，用微孔滤膜室温下过滤。而对于油溶性滴眼液，则往往需要加热溶解有效成分，并在一定温度下(60℃～95℃)保温过滤。

本发明首次提出霉酚酸及其衍生物可以在眼部直接给药而达到抗排斥反应的作用，而不是通过注射或口服进入体内，从而为霉酚酸及其衍生物(包括其药学上可接受的盐和酯)在眼科眼部给药治疗疾病开拓了一种新途径。实验证明，本发明的滴眼剂具有舒适度高、无刺激性、易吸收等特点，眼部用药安全，具有明显的抗排斥反应效果。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步阐述，但并不以其限制本发明的范围。

水溶性类制剂：

实施例1