[发明专利]格列美脲水溶液给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及格列美脲水溶液给药系统及其制备方法，优选舌下喷雾剂，属于医药技术领域。

背景技术

糖尿病是由体内胰岛素相对或绝对不足所引起的糖、脂肪、蛋白质等全身性慢性代谢紊乱性疾病，起初长期无症状，以后出现血糖升高及尿中有糖，临床上表现出所谓“三多一少”症状(即多饮、多尿、多食和身体消瘦)，如不能长期维持血糖接近正常水平，易并发心血管、肾、视网膜、神经、皮肤等组织器官的病变而致残或致死。第5届国际糖尿病联盟会议曾指出，目前全球已经诊断的2型糖尿病患者已达1.3亿人，21世纪2型糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行，到2025年，全球糖尿病患者将突破3亿，而我国糖尿病患者总数将接近1亿，成为仅次于印度的世界上糖尿病患者人数第二多的国家。目前我国在北京等经济比较发达的地区，市区居民糖尿病发病率已高于5.3％。随着我国人民生活水平的不断提高，糖尿病的发病率还将继续提高，因此开发预防和治疗糖尿病的药物将有十分巨大的社会和经济效益。磺脲类药物可通过与β细胞表面特异受体相互作用而促进胰岛素分泌。其降血糖作用肯定，被广泛视为中度非肥胖2型糖尿病患者的一线降血糖药物。

格列美脲(glimepiride)(化学名：1-[4-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)—乙基]-苯磺酰胺基]-3-(反式-4-甲基环已基)脲)是德国Hoechst MarionRoussel公司研制开发的药物，现在是法国Sanofi-Aventis(赛诺菲-安万特)旗下的药物。1995年率先在瑞典上市，商品名为Amaryl(亚莫利)，1995年11月30日通过FDA核准在美国上市。是治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的新一代磺酰脲类长效口服降血糖药，其降糖作用主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性，同时又具有胰外降糖作用。据文献报道，其降血糖作用起效较格列吡嗪快，与胰岛素受体结合和解离的速度比格列本脲快，较少引起较重低血糖，给药0.5mg/d即有效。格列美脲可单独用于控制饮食、锻炼无效的患者，也可与其他降糖药或胰岛素配伍使用，具有高效、长效、安全、低剂量、低毒性、药物不良反应少等优点。其化学结构式如下：

格列美脲为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点205～209℃，在氯仿中溶解，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中极微溶解。从原料药的性质来看，原料在各种介质中的溶解度都较小。格列美脲服后2～3小时达血药峰值，口服4mg平均峰值约为300ng/ml，t1/2约5～8小时，本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物，60％经尿排泄，40％经粪便排泄。给药的通常起始剂量：在初期治疗阶段，格列美脲的起始剂量为1～2mg每天一次，早餐时或第一次主餐时给药。那些对降糖药敏感的患者应以1mg每天一次开始，且应谨慎调整剂量。格列美脲与其他口服降糖药之间不存在精确的剂量关系。格列美脲最大初始剂量不超过2mg。通常维持剂量：通常维持剂量是1～4mg每天一次，推荐的最大维持量是6mg每天一次。剂量达到2mg后，剂量的增加根据患者的血糖变化，每1～2周剂量上调不超过2mg。

格列美脲目前的制剂均为片剂、(软)胶囊剂和分散片等固体制剂，药物的溶出和吸收受到一定的限制。

美国专利(专利号4379785)显示其制剂包含格列美脲和/或其盐类可以口服给药治疗糖尿病，其剂型为片剂，包含通常的载体和辅料如：滑石粉、淀粉、乳糖或硬酯酸镁。这个专利也显示出使用有活性的基质和/或精细的分散形式是有益的，但是它没有提供任何细节关于其使用的基质有好的生物利用度。

欧洲专利(专利号0 649 660)是关于肠道给药的非水溶性的药物制剂，包括生产格列美脲的方法。它描述的制剂包含水不溶性的和/或亲脂性介质和一种或多种生理上可耐受的水溶性的或以胶束状态溶于水中的两性表面活性剂。

国际专利申请(专利号WO2007/072218 A2)是关于一种新的配方组分和剂量单位的并且粒径非常精细的格列美脲和/或其盐的制剂。该专利认为通过改变原料药的粒径可以影响药物的溶解性和生物利用度。

中国专利(公开号CN1739493A)该专利涉及格列美脲新的药物制剂(格列美脲分散片)及配方组成，以及它的制备方法。但该方法仍不能很好的解决溶出慢及溶解度差的问题，并且制备分散片过程繁杂。