[发明专利]N,N－二甲基－1－苯基－3－(1－萘氧基)丙胺制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，涉及N，N-二甲基-1-苯基 -3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺。

背景技术

N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺是一种选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂(SSRI)——达泊西汀(dapoxetine)的原料药，该 药物广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍。目前正在用于治疗男 性早泄的临床研究。

关于N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺的制备，已有方 法报道如下：

已知资料：

欧洲专利Ep0288188；中国专利CN88102018A

1.采用3-苯丙醇为原料，经氯化亚砜氯化、与1-萘酚醚化、 NBS溴化、二甲胺胺解得到目的产物或经叠氮化钠反应后再氢化得 到目的产物；

2.采用2-萘氧基乙基氯为原料，与苯乙酸缩合、经叠氮化重 排、酸化、甲基化得到目的产物；

3.采用苯甲醛为原料，经与乙二酸、乙酸铵缩合得到3-苯基- β-氨基酸、再经甲基化、酯化、红铝还原、与1-氟萘缩合得到目 的产物；

美国专利US5292962；中国专利1821212

1.采用3-氯-1-苯丙醇为原料，与1-萘酚醚化，最后与二甲 胺反应生成得到目的产物；

J.Org Chem and J.Am Chem文摘

1.采用肉桂醇为原料，经环氧化、红铝还原、酯化、胺解得 到目的产物。

Nucl Med Bio文摘

1.以1-苯基1，3-丙二醇为原料，与对甲苯磺酰氯反应、1- 萘酚醚化、甲磺酰氯反应、甲胺化、甲基化得到目的产物。

J.Label Compd Radiopharm文摘

在这些路线中，所采用的合成路线较长，并存在原料剧毒、 易爆、来源或副产物难以控制等问题，不是一种最理想的合成方 法，有待进一步改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足，研究设计更 为有利于工业化生产的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺 制备方法，本工艺具有合成路线短，原料不存在剧毒、易爆等优 点。

本发明的目的可通过下列技术方案来实现：N，N-二甲基-1- 苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺，其特征在于，本工艺选用3- 氯-1-苯丙酮、1-萘酚为原料，经醚化、胺化、还原、甲基化反应 得到目的产物，具体步骤包括：

(1)将3-氯-1-苯丙酮与1-萘酚在KOH作用下，在N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)溶液中反应10h得到3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮；

(2)将3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮加入到甲醇甲胺溶液中，反 应5h，加入NaBH₄，反应1h得到N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基) 丙胺；

(3)将N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺与甲醇、甲醛在 NaBH₃CN作用下反应1h，经处理得到N，N-二甲基-1-苯基-3-(1- 萘氧基)丙胺。

反应式如下：

在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的3-(1-萘氧基)1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、 还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。

在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的步聚(2)在甲胺甲醇溶液中回流反应5h，再在-5—5℃ 下经NaBH₄还原得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。

在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的步骤(2)反应中所述还原剂是NaBH₄。

在上述的N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 中，所述的所述步骤(3)反应中所述还原剂是NaBH₃CN。