[发明专利]氧氟沙星的绿色合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体地说是一种氧氟沙星的制备方法。

背景技术

氧氟沙星(Ofloxacin，OFL)是日本第一制药株式会社于1982年开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药物，又名氟嗪酸(CAS登记号82419-36-1)，它具有抗菌谱广、杀菌力强及血药浓度高、细菌不易耐药、副作用少等优点，临床上主要用于呼吸、泌尿、生殖系统、五官和皮肤软组织等各种类型感染的治疗。本品为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，苦味，遇光渐变色，微溶于水、乙醇、丙酮和甲醇，易溶于冰醋酸。其化学名为(±)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，结构式如I所示。

氧氟沙星是由氧氟羧酸与N-甲基哌嗪经缩哌反应制得。从诱导效应与反应历程来看，氧氟羧酸分子中10位碳正电性较9位碳要大，为N-甲基哌嗪中的仲氮原子主要进攻部位，且每生成一分子的氧氟沙星便会释放出一分子的氟化氢，因此，在反应过程中一般要加入缚酸剂促使反应正向进行。同时，还要选用极性较大的有机溶剂，通过诱导极化来增大氧氟羧酸分子中10位碳的反应活性，促使氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应完全。

WO2005123746公开了分别以异戊醇、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，在100～130℃反应温度时，氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应制得氧氟沙星粗品，采用的缚酸剂是碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。

美国专利US4777253和US5539110先后公开了以吡啶既作为溶剂、又作为缚酸剂，分别在55℃保温反应8小时和在120℃时保温反应12小时来完成氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的缩哌反应，然后减压浓缩至干，再依次用乙醚、正己烷和四氢呋喃进行后续处理，最终得到氧氟沙星粗品。

关于氧氟沙星粗品到氧氟沙星成品的纯化工艺，目前尚未见相关专利文献报道。为了符合国内外氧氟沙星的质量标准，各生产厂家因缩哌工艺不一，对氧氟沙星粗品的纯化工艺也不尽相同，但大致可归纳如下：

将氧氟沙星粗品于适量某单一或混合溶剂中分散，搅匀后滴加碱液，溶清后加活性炭脱色、过滤，用酸回调至产品全部析出，甩滤。将所得的氧氟沙星湿品再于某单一或混合溶剂中分散，搅匀后滴加酸液，溶清后加活性炭脱色、过滤，用碱回调至产品全部析出，漂洗脱盐、甩滤，真空干燥，得氧氟沙星成品。纯化过程表示如下：

上述专利文献存在的缺陷主要表现在以下几方面：

第一，使用了沸点较高、极性较大的有机溶剂如异戊醇、二甲苯、二氧六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂，不仅原料单耗与能耗增大，而且气味重，尤其是二甲基亚砜和吡啶。

第二，采用了反应原料以外的其它碱性物质如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶作为缚酸剂，不仅增加了固废，而且使排放的废水中盐份和有机物增多。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种不采用有机溶剂作为缩哌反应的介质，且仅需一次精制就可以制得氧氟沙星成品的绿色合成工艺。