[发明专利]头孢拉宗中间体的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢拉宗中间体的制备方法。该方法适用于工业上大规模制备头霉素类抗生素-头孢拉宗钠。

背景技术

头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，由日本富山化学公司开发，并于1985年上市。头孢拉宗钠具有如下式所示的化学结构：

描述头孢拉宗钠制备方法的文献，主要见于原研商日本富山化学公司的专利JP55141491(等同专利：GB2048241)。在该专利中，头孢拉宗的合成方法主要有2类：

1.先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经脱除4位保护基等步骤，得到头孢拉宗：

该类方法，甲氧基的引入是通过甲醇锂在深冷条件下引入的，工艺条件苛刻，不易实现产业化，且在对接后引入甲氧基不符合最佳“合成汇聚原则”。

2.先引入甲氧基，再与侧链进行对接，然后经脱除保护基等步骤，得到头孢拉宗：

将侧链与已引入甲氧基的“母环”中间体，即“7-MAC”，对接形成酰胺基，然后经脱除保护基后，得到头孢拉宗。该类方法较第1类方法路线简单，易实现产业化。需要注意的是，采用该类方法，在7位对接前，侧链的羟基需要进行保护。

比较上述2类方法，可以看出：第2类方法路线简单，操作易控，并更符合“汇聚原则”。特别是，由于重要中间体“7-MAC”产业化的实现，使第2类方法成为制备头孢拉宗的最佳方法。

但第2类方法依然存在缺点，即在制备7位对接产物式I所示中间体时，需要采用柱层析精制的方法(以苯-乙酸乙酯为洗脱剂)。

式I

上述方法的缺点在于，头孢拉宗钠是使用剂量较大的药物(1.0克/支)，因此对于产品的制备规模要求很高。而采用柱层析的方法制备该产品的重要中间体，必然会加大规模化生产的难度，同时会极大地增加制备成本。因此，如要实现头孢拉宗钠地规模化生产，必须采用简单经济的方法对中间体进行有效精制。

头孢拉宗的药用形式为钠盐。将头孢拉宗成盐后进行冻干，即得到药用的头孢拉宗钠。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单经济、可以实现规模化生产的头孢拉宗中间体的精制方法。

本发明提供了一种式I所示头孢拉宗中间体的精制方法。

式I

将式I中间体于异丙醇中搅拌溶解，过滤分离后得到高纯度的该中间体，其中式I所示头孢拉宗中间体粗品与异丙醇的比例为1∶2～20g/ml；搅拌的温度为0～70℃；搅拌的时间为30min～12h。

式I所示头孢拉宗中间体粗品与异丙醇的比例优选1∶5～10g/ml。

其中搅拌的温度优选为20～40℃；其中搅拌的时间为1～4小时。

搅拌后，停止搅拌静止1～4小时，再进行过滤分离。根据已公开的报道，头孢拉宗可以按照如下的方法简单经济地制备：

将头霉素母核(即“7-MAC”)与7位侧链进行对接，制备成式I所示的中间体，精制后，于三氟乙酸-苯甲醚体系中脱除二苯甲酯保护基，即得到头孢拉宗。但在已公开的方法中，式I所示的中间体是采用柱层析的方法进行精制的，因此不利于经济规模化地制备头孢拉宗。

通常，对于药物中间体较经济的精制方法为：重结晶、酸碱中和析晶、洗涤分液、溶媒析晶等方法。由于“β-内酰胺”类抗生素热不稳定的结构特点，通常采用的于溶剂中加热溶解、降温析晶的重结晶方法一般并不适合。由于式I所示的中间体中4位羧基被保护，因此采用酸碱中和析晶的方法也不适合该中间体。申请人曾经尝试采用了洗涤分液、溶媒析晶等其它常用方法，但均未达到有效的精制效果，或不能去除杂质，或不能析出产品。

在对式I所示的中间体精制的研究过程中发现，该中间体在异丙醇中具有较小的溶解度，而该中间体中包含的杂质则在异丙醇中具有一定的溶解度。由于该中间体热不稳定的结构特点，因此本发明放弃了在异丙醇中重结晶的方法，而尝试将该中间体的粗品悬浮于异丙醇中，通过强力搅拌的方式，使不断打碎固体颗粒，进而使颗粒表面的杂质逐渐溶解到异丙醇中。研究中惊奇地发现，该方法可以有效地去除杂质，使式I中间体达到较高的纯度，并满足后续制备的需求。