[发明专利]非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及非诺贝特的纳米混悬剂及其冻干粉，本发明还公开了其制备方法。

背景技术

非诺贝特(分子式：C₂₀H₂₁ClO₄，分子量：360.84，化学名：2甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯)属于第三代氯贝丁酯类降血酯药，临床可用于治疗高甘油三酯血症，也可用于治疗高胆固醇和混合性高脂血症。主要用于治疗II，III，IV型高脂蛋白血症。对老年人动脉粥样硬化心脏病、心脑血管疾病的治疗、预防有重要意义。对II型糖尿病的高脂血症有效，治疗中不影响血糖、尿糖结果。非诺贝特一般口服给药，主要剂型有片剂、胶囊等。非诺贝特难溶于水，其普通制剂溶出慢、生物利用度低，单次口服该药的普通固体制剂后仅有60％的剂量被吸收，口服后4-7小时左右血药浓度才达峰值。因此，需将非诺贝特制成生物利用度高，溶出快，稳定性好的制剂。

为解决以上问题，现有技术将药物微粉化到微米级别，然后在此基础上制备固体分散体、乳剂、微丸等剂型来提高生物利用度。公开号为EP A 0330532的专利以月桂基硫酸钠为表面活性剂制备了非诺贝特微粉；公开号为WO 96/21439的专利也提供了类似的方法。专利U.S.5,880,148制备的非诺贝特微粉化混合物含有十二烷基硫酸钠和生育酚有机酸。专利03148239.2中将非诺贝特与聚乙二醇共微粉化，然后制成软胶囊，可明显提高体外溶出度及体内生物利用度。专利200580026638.1制备了非诺贝特的基于ω-3酯的油的溶液。专利200610106679.8将难溶性药物非诺贝特制备成微丸，将非诺贝特和高分子材料溶解在溶剂中形成药物-高分子材料溶液为内项，以不良溶剂为外相形成亚稳定态的乳剂，采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体速释微丸，在制剂中以无定形分散，缓释微丸比较坚实，释药速度恒定，制备的微丸可直接装入胶囊。但是这些方法还是存在一定的缺陷，生物利用度都不能达到100％，且饮食对用药的影响也很难解决。

纳米混悬剂是一种新的给药剂型，是纯药物纳米颗粒的胶体分散体。纳米混悬剂通过表面活性剂来防止颗粒之间的相互团聚，同时增加一定的助悬作用。纳米混悬剂增大了药物比表面积，能显著提高药物溶出度和生物利用度，且该剂型能有效解决水不溶及既难溶于水又难溶于油的药物制剂问题。由于纳米混悬剂不需要载体，与微球、脂质体、脂质纳米粒相比，用于静脉给药时，纳米混悬剂给药体积大大减小，毒性大大降低，提高了患者的顺应性。

目前纳米混悬剂的制备方法主要有纳米沉淀法和高压均质法两种。纳米沉淀法由于需要筛选合适的有机溶剂，且含药量低、难于批量生产而慢慢被淘汰；而高压均质法无需使用有机溶剂，制备的纳米颗粒粒径小、分布范围窄，且高压均质技术更易于实现工业化生产，因此有很大的发展空间。

发明内容

本发明公开了一种非诺贝特纳米混悬剂及其冻干粉，发明人研究了适合非诺贝特纳米混悬剂的适用辅料和制备方法，将难溶于水的药物非诺贝特制备成纳米颗粒，降低了药物颗粒的体积，增加了颗粒的比表面积，从而促进药物溶出，提高药物的生物利用度。

按照目前报道的纳米混悬剂的制备方法，发明人选用了多个表面活性剂以制备非诺贝特纳米混悬剂，如：卵磷脂、吐温80、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、去氧胆酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠等。结果发现，采用不同的表面活性剂在制备非诺贝特纳米混悬剂时导致的结果不同，刚制备的样品均为白色固体混悬液，但是所用表面活性剂不同，粒径和稳定性有所差异。采用吐温-80制备的样品，粒径较小，但是稳定性较差，放置一段时间后颗粒之间发生絮凝；采用PVA、CMC-Na、十二烷基硫酸钠、去氧胆酸钠制备的样品，结果粒径都大于1um，静置一段时间药物颗粒完全沉淀到杯底；poloxamer188、PVP制备结果粒径满足要求，体系能较长时间保持稳定。PVP有不同型号，最优选的是K30，分子量约为50000Da(道尔顿)。

进一步的研究发现，将poloxamer 188和PVP合用作为表面活性剂，制备非诺贝特纳米混悬剂时效果最佳，粒径较小并且质量稳定。试验发现，当两者总量一定时，两者不同的比例导致的结果也不同，图1是poloxamer 188：PVP在5∶1～1∶5之间时所制备的非诺贝特纳米混悬剂粒径的变化，其中zeta电位绝对值均大于30mv，满足稳定要求。由图1可见，当泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1组成时，产品粒径较小，更优选的两者重量比为2∶1～3∶1。