[发明专利]一种制备噻唑烷二酮类衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种制备噻唑烷二酮类衍生物的方法。

背景技术

近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，体力活动减少，膳食结构变化等不良生活方式及全球老龄化结果更促进了II型糖尿病的流行。因此，糖尿病已成为威胁人民健康的重大社会问题。

糖尿病是终身疾病，并发症种类多，危害大，严重地影响患者的生活质量。同时，该病的高患病率给患者，家庭及社会带来沉重的负担。糖尿病中95％为II型糖尿病，发病主要原因在于胰岛细胞不能合成和分泌满足肌体需要的胰岛素以及肌体细胞对胰岛素作用不敏。其带来失明、肾功能衰竭、肢体环疽、心血管疾病和脑血管意外等并发症，严重时将导致死亡。因此，研究开发疗效显著的抗糖尿病药物，对于提高人民身体素质，造福人类，具有不可估量的深远意义。

噻唑烷二酮类化合物作为临床用于治疗II型糖尿病的口服药物，具有效果显著，作用时间持久，生物利用度高，起效快，安全性好等优点。另外，该类化合物也常用作抗菌剂，抗惊厥剂，还用于治疗牛皮癣，肥胖症等疾病。而5-芳亚甲基-2，4-噻唑烷二酮类衍生物是合成噻唑烷二酮类药物的重要中间体。通常，该类化合物的合成方法是在挥发性有毒的有机溶剂(如：苯，甲苯，甲醇，乙醇，醋酸，DMF，DMSO)中在有机酸，碱或盐(如：哌啶、吗啡、醋酸钠，醋酸钾，醋酸铵，哌啶-醋酸)催化下完成，这些方法或因反应温度高，时间长，存在生产效率低的问题，或因采用挥发性的、环境不友好的溶剂，而导致污染环境，这些影响到该药物应用的社会效应。例如，Olsen等(专利号：WO 03027081)在醋酸中加入醋酸铵催化，115℃下搅拌反应16小时，得到产物。Pratap等(专利号：US20060142303)以甲醇做溶剂在哌啶催化下，回流反应18小时，得到产物。鉴于该类化合物具有重要的药用价值，因此，有必要寻找一条高效，环保的制备方法。

随着离子液体在绿色化学合成和药物合成中的广泛应用，针对特定的反应要求而设计的功能化离子液体的研究，更成为研究热点。我们考虑到2，4-噻唑二酮和芳香醛缩合反应需要在碱性条件下完成，从而针对该反应的特定条件找到具备专一功能的离子液体[Bmim]OH：1-丁基-3-甲基咪唑羟基盐，离子液体[Bmim]OH在常温下呈液态，蒸汽压几乎为零，不挥发，可以与水、二氯甲烷互溶。其同时起到溶剂和催化剂的双重作用，完成缩合，得到缩合产物。

发明内容

本发明目的是提供一种经济，有效且符合绿色化学要求的制备噻唑烷二酮类衍生物的方法。

如前所述，在已知的噻唑烷二酮类化合物合成工艺中，存在有毒有害有机溶剂污染环境，反应温度高，生产周期长等缺点。造成污染环境，工业化成本高，生产效率低等问题，不利于产品开发。

考虑到噻唑烷二酮类衍生物的药用价值和广泛药物活性及其应用前景，我们致力将其制备工艺调整到操作简便、产率高、无污染、经济实用，从而符合当今绿色化学对有机合成的要求。通过实验发现，可以直接在碱性离子液体[Bmim]OH中，完成5-芳亚甲基-2，4-噻唑烷二酮的合成。采用该方法可以达到预期的目的：不仅简化了生产工艺，避免环境污染，提高了收率，而且催化型溶剂可以回收使用，从而降低了生产成本，实现清洁生产过程。

本发明的目的通过如下步骤实施：

其中，ArCHO为非取代或取代的苯甲醛或呋喃甲醛；取代基为烷氧基、烷基、N，N-二烷基、卤素、硝基、羟基或烯基。

上述取代的苯甲醛中取代基可以为C1-4的烷氧基、C1-4的烷基、C1-4的N，N-二烷基、卤素、硝基、羟基或C1-4的烯基。

上述取代的苯甲醛中取代基优选为对C1-4的烷氧基、对C1-4的烷基、对C1-4的N，N-二烷基、卤素、邻位或对位的羟基、硝基或C1-4的烯基。