[发明专利]取代苯基偶联的1,3,4-噻(噁)二唑衍生物制备,及其作为除草剂

说明书

技术领域和背景技术 

杜邦公司的GLevit在1978年创制的磺酰脲类化合物开辟了除草剂品种的新纪元，是除草剂进入超高效时代的标志。它使除草剂的用量由以前的1～3kg/hm²变为1～150g/hm²，该类除草剂是以植物体内支链氨基酸生物合成中关键酶乙酰乳酸合成酶(ALS：AcetolactateSynthase)作为靶标，成为开发超高效除草剂品种最为活跃的领域，也是化学农药最为活跃的研究领域之一。乙酰乳酸合成酶又可被称为乙酰羟酸合成酶(AHAS：Acetohydro Synthase)。目前ALS抑制剂除草剂主要品种有：咪唑啉酮类除草剂，如咪草烟，灭草喹等；磺酰脲类除草剂，如烟嘧磺隆，吡嘧磺隆，氯磺隆，玉嘧磺隆等；三唑并嘧啶类除草剂，如阔草清，磺草唑胺等；以及嘧啶(硫)醚类除草剂，此类除草剂到目前为止共商品化五个化合物：三个由日本组合(Kumiai)化学株式会社开发，即，嘧草硫醚(Pyrithiobac-sodium，棉草净)，嘧草醚(Pyriminobac-methyl)和双草醚(Bispyribac-sodium，农美利)，另外两个分别由LG公司(Pyriminobac-methyl)和诺华公司(Pyriflalid)报道。后者是在前者的基础上发现的，如LG化学开发的化合物韩乐天(Pyribenzoxim)是由双草醚衍生的。 

这些除草剂都可以在非常低的用量下有效地抑制ALS，属于高活性类除草剂，占据了除草剂的主要市场，1994年占全球除草剂销量的17％之多，没有单独哪一类别的除草剂可与之媲美。它们可用作玉米，禾谷类作物，大豆，水稻，棉花和草坪等作物田的除草剂。作用机制是通过抑制植物体内支链氨基酸合成途径中的ALS酶的活性，从而导致蛋白质合成受阻，植物生长停止，而发挥除草作用的。 

由于几乎所有的磺酰脲类，咪唑啉酮类，三唑并嘧啶类，嘧啶醚类化合物都可看成在2-位上带不同酸性基团的4，6-取代嗪(嘧啶和均三嗪)，所以它们的除草剂活性的强弱与嘧啶或嗪环相连的酸性基团的种类存在某种定量构效关系。近年来已出现了许多关于ALS抑制剂结构与活性关系(SAR)研究的报道，如通过假定推导出的NH⁺结合模型，在一定程度上，解释了这一类除草剂上存在的某种构效关系。但这些报道仅局限于同一个系列化合物或者是建立在假设基础上。因而，人们对ALS抑制剂的共同特性仍不清楚，对如何形成乙酰乳酸酶络合物仍然缺乏有关晶体学的数据。仍需要进一步深入研究其高活性的结构上的特性，为开发出更超高效的除草剂建立结构学的储备。 

发明内容

本发明是建立在乙酰乳酸合成酶(ALS)靶标基础上，综合各类除草剂的结构特点，运用药物设计中生物电子等排和拼合原理，用1，3，4-噻(噁)二唑结构取代嘧啶(硫)醚类除草剂中的羧酸(酯)等结构，同时考虑到1，3，4-噻(噁)二唑本身即具有除草活性，将其与嘧啶(硫)醚类除草剂拼合，设计出了如本发明I类型化合物，通过生物活性筛选得知，此类化合物具有较好的除草活性。 

本发明中的化合物I合成方法很多，通常采用取代苯基甲酰肼为原料逐步衍生得到(Bio-organic&Medicinal Chemistry，11：1381～1387，2003)，实验证明，此法步骤较长，收率低，对于许多高位阻化合物反应缓慢甚至不反应。本发明避免此方法，而采用以下途径，较简单合成出目标化合物I。 

a)合成途径一： 

其中，R¹，R²，X，Y，M，N，W按照以上定义。 

b)合成途径二： 

其中，R¹，R²，X，Y，M，N，W按照以上定义，R³为C₁～C₆直链或支链饱和烃基，卤代烃和多卤代烃(C₁～C₆)，三氟甲基，氰基，取代氨基，以及芳香基团，苄基等。根据取代基R¹和YH的不同，可适当调整合成步骤(参见合成方法列举和合成实验部分)。