[发明专利]一类新型胰高血糖素样肽－1(GLP－1)类似物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，及其微波促进固相合成方法，以 及新型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的应用。

背景技术

糖尿病尤其是2型糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传 染性疾病。目前，全球约有2亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至3亿。2007年，中国有4000 万糖尿病患者，仅次于有4090万糖尿病人的印度居全球第二位，预计到2025年，我国糖尿病患 者人数将突破6000万，其中2型糖尿病约占糖尿病患者总人数的90％以上。

现有的一些口服降糖药物是目前治疗糖尿病的主要方法。主要有：1.促胰岛素分泌的磺 酰脲类降糖药(如格列美脲/glimepiride)，其通过抑制β-细胞的钾通道，刺激胰岛素分泌。2.提 高胰岛素敏感性的药物如PPARγ激动剂或PPARγ/α双重激动剂噻唑烷二酮类药物(如罗格列 酮/rosiglitazone)，其可以通过促进外周组织摄取葡萄糖，对于提高胰岛素敏感性、调节脂肪 代谢和保护胰岛β-细胞有积极意义。3.通过减少肝脏葡萄糖输出控制血糖的双胍类药物等。 但由于糖尿病病因的复杂性，虽然这些口服降糖药物的疗效确切，可也存在很多不足。1.磺 酰脲类降糖药物治疗2型糖尿病的药理机制为非葡萄糖依赖，容易造成低血糖；而且由于磺 酰脲类药物是通过阻断胰岛β-细胞上的钾通道，促进胰岛素分泌，这易引起胰岛β-细胞的进 一步损伤。2.噻唑烷二酮类药物可能引起体重增加和周围性水肿并诱发心力衰竭。3.双胍类 降糖药如二甲双胍有时会出现剂量相关的胃肠道副作用，且肝、肾功能障碍者还有发生乳酸 酸中毒的危险。此外，以上口服糖尿病药物在治疗2型糖尿病症中其最大的不足是无法逆转 糖尿病的病因，即“治标不知本”，对于胰岛β-细胞的生长、分化、增殖无明显作用。4.目前， 治疗2型糖尿病最有效的方法是注射胰岛素。但是使用胰岛素会出现低血糖的危险。受到剂 量大小、注射部位、注射途径、个体差异或注射后未进食等因素的影响，如果使用胰岛素稍 有不慎，就会出现严重的低血糖副作用。因此寻找能够安全的降血糖同时可以逆转糖尿病病 因的药物是目前糖尿病药物研究的当务之急。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠降血糖多肽激素，GLP-1刺激胰岛素分 泌而不出现低血糖，这种葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌特性，避免了糖尿病治疗中常存在的 产生低血糖症的危险，这些生理功能使开发GLP-1作为一种2型糖尿病治疗药物具有广阔的前 景。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)主要由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌的葡萄糖依赖性 肠降血糖多肽激素，在体内有多种存在形式，GLP-1(7～36)-NH₂是人体内GLP-1主要的天然形 式，约占80％；GLP-1(7～36)-NH₂，氨基酸序列是 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH₂。GLP-1通过作用于胰岛β-细胞膜上的受体 GLP-1受体(GLP-1R)，促进胰岛素的分泌。GLP-1 R在胰腺β-细胞膜上高度表达，是由463个 氨基酸组成，属于七次跨膜的G-蛋白偶联受体家族，与GLP-1高度特异性结合。GLP-1与其受 体结合后可以增加胰岛细胞腺苷酸环化酶的活性，刺激细胞内的第二信使cAMP的增加，导致 细胞膜K⁺通道关闭.细胞去极化，诱发电压依赖性的Ca²⁺通道开放，细胞外Ca²⁺内流.细胞浆 Ca²⁺浓度升高触发胰岛素的释放。此外cAMP水平升高，又激活cAMP依赖的蛋白激酶A和磷酸 化酶，进而刺激β-细胞胰岛素基因的转录和翻译，刺激β-细胞的增值和分化。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有多种生物学效应。如下：

1、具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用；

2、阻止胰腺β-细胞退化，刺激β-细胞的增值和分化；

3、诱导前胰岛素基因的转录，促进前胰岛素的生物合成；

4、增加胰岛素的敏感性；

5、增加生长抑素分泌，抑制胰高血糖素的产生(此作用也是血糖依赖性)；

6、抑制胃酸分泌，延迟胃排空；

7、通过作用于丘脑下部的中枢抑制食欲，降低食物摄取量等作用。