[发明专利]奥氮平盐酸盐新的多晶型

说明书

本申请是2004年4月22日提交的，申请号为200480010665.5，发明题目为“奥氮平盐酸盐新的多晶型”的分案申请。 

技术领域

本发明涉及奥氮平盐酸盐新的多晶型，其制备方法，包含所述新多晶盐酸盐的药物组合物及所述盐在治疗精神病方面的用途。 

更具体而言，本发明涉及2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2，3-b]-[1，5]-苯并二氮杂 (奥氮平)盐酸盐新晶型， 

其制备方法，包含该物质的药物组合物和所述多晶盐酸盐在治疗精神病状况方面的用途。 

背景技术

已知2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2，3-b]-[1，5]-苯并二氮杂 ，也叫做奥氮平(INN)，是一种广泛用于治疗精神病的药物。 

EP No.454,436第一次描述了以碱形式存在的奥氮平。在其说明书中提及了大量包括盐酸在内的可以用于成盐的无机酸和有机酸。然而，其仅给出了奥氮平碱的制备实施例，并未通过理化参数(如熔点)对奥氮平的盐进行表征，也没有给出任何盐的制备方法。所述专利说明书完全没有提及所述奥氮平碱的任何晶型。说明书中甚至也没有给出奥氮平碱晶型的暗示。 

欧洲专利No.733,635公开并保护了奥氮平碱的多晶型II。根据该说明书，如EP454,436中所述制备的奥氮平碱是不稳定的，不适用于制备药物制剂，因此不能够投放市场。根据该文献，所述新的奥氮平碱多晶型II型足够稳定。如EP454,436中所述制备的奥氮平碱被指定为多晶型I。 

欧洲专利No.733,634公开并保护了与一摩尔甲醇、一摩尔乙醇和一摩尔1-丙醇生成的奥氮平碱结晶的改性。该文献涉及奥氮平的单甲醇结晶、单乙醇结晶和单1-丙醇结晶溶剂化物。这些结晶溶剂化物相对于如EP454,436中所述制备的奥氮平碱来说，其优点在于通过使用甲醇、乙醇或1-丙醇，可以制得纯度更高的产物，且提纯中只需进行一次重结晶。 

WO01/47933描述并保护了奥氮平的多晶型III，IV和V。通过将奥氮平碱溶于乙酸、甲酸或盐酸和水的混合物中，用氢氧化铵或氢氧化钠中和所述酸溶液，分离析出的多晶型，来制备这些晶型。根据其说明书所述，奥氮平的多晶型III、IV和V的优点在于在无溶剂介质中进行的反应过程中可以得到仅含可忽略量残余溶剂的无溶剂产物。 

欧洲专利No.831,098公开并保护了奥氮平二水合物的晶体改性B，D和E。根据说明书所述，在含水介质中制得的奥氮平二水合物是EP No.733,635提供的奥氮平多晶型II的中间体，其可以通过在40℃至70℃下真空干燥转化为奥氮平多晶型II。该方法的优点在于，可以以有利于环境的方式通过奥氮平二水合物中间体来制备被认为是最稳定晶型的无水多晶型II。 

美国专利No.5,637,584描述并保护了与二氯甲烷形成的奥氮平的晶体改性。根据该文献所述，奥氮平可以以两种无水多晶型形式存在。其中之一，被指定为II型的多晶型是亚稳态的，所以不适用于制备药物制剂，而被指定为I型的多晶型是稳定的，适用于各方面的药物用途。根据该说明书，所述与二氯甲烷形成的奥氮平溶剂化物可用于制备奥氮平的无水多晶型I。 

由上述文献可以看出，很显然无水且稳定的奥氮平的生产面临着严重的困扰。奥氮平碱易于与水或溶剂形成溶剂化物，因此由于需要考虑溶剂的残留量，适用于药物用途的奥氮平晶体的制备是存在问题的。 

发明概要 

本发明的目的在于提供一种奥氮平的新形式，其在制备满足制药工业需求的药物组合物方面具有优良的性能。 

本发明达到了上述目的。 

本发明基于如下认识，即奥氮平盐酸盐可以制备成三种不同的、形态均匀的晶型。其中多晶型I和II包含2摩尔当量的盐酸，多晶型III包含1摩尔当 量的盐酸。 

分析研究表明，奥氮平碱在水中的溶解性显著低于根据本发明制备的新多晶型盐在水中的溶解性。 

制药工业对于稳定的、形态均匀的高纯度活性成分这些成药所需的重要条件具有强烈的需求。从技术角度考虑，形态均匀的产物还有其他的优点。它们使得需要进行恒定过滤和干燥的产品制造过程成为可能。大规模地可以可重复地进行形态均匀的产物生产。形态均匀的产物更进一步的优点在于它们可以不需要特定条件而长期储存。 

根据本发明所述的2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-10氢-噻吩并-[2，3-b]-[1，5]-苯并二氮杂 的新盐酸盐满足了上述要求。 

发明详述