[发明专利]一种乙氧碳酰基－取代噻唑二氢嘧啶

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶，其制备方法及其作为药物，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的用途。本发明还涉及这些二氢嘧啶同其他抗病毒剂和，适当情况下，免疫调节剂的组合物，以及含有这些组合物尤其是治疗和预防HBV感染诸如乙型肝炎的组合物的药物。

背景技术

乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。B型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床病征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。

干扰素和拉米夫定(lamivudine)是批准用于治疗慢性肝炎治疗的常规药物。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有有害的副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其在治疗中抗性发展迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(lamivudine)(3-TC)＞的IC₅₀值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。

US 7074784公开了6-胺基烷基二氢嘧啶及其作为药物的应用，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染。

该专利公布了54个不同的实施例，它们几乎全部(50个)都是在R6的位置具有氟取代2-吡啶残基的化合物。该专利的所有实施例(54个)中R3均为甲基。

该专利指出具有较长的烷基连(如乙基)的化合物是弱活性或甚至是惰性的。

该专利中的具有下述结构的9个化合物(实施例1，5，7，9，12，24，31，34，45)其中八个具8有6位的氟取代2-吡啶残基。只有一个实施例(实施例45)的R⁶＝噻唑-2-基。

发明内容

我们惊人地发现了具有噻唑-2-基取代基((R⁶＝噻唑-2-基)乙酯(R³＝乙基)的该专利的实施例45(R¹＝邻-氯和R²＝对-氯)，产生了3倍高活性的衍生物，即IC₅₀低于1nM。(见表1)

表1

  实施例  R¹  R²  R³  IC₅₀(nM)  1  Cl  Cl  CH₃  2  2  Cl  Cl  CH₃CH₂  0.6

因此，本发明涉及通式(I)所示的化合物及其同分异构体(Ia)

其中