[发明专利]一种氟苯基－取代噻唑二氢嘧啶

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的氟苯基-取代噻唑二氢嘧啶，其制备方法及其作为药物的用途，尤其是在治疗和预防乙型肝炎病毒感染上的应用。本发明还涉及这些二氢嘧啶同其他抗病毒剂、和适当情况下，免疫调节剂的组合物，以及含有这些组合物的药物，尤其是用于治疗和预防HBV感染，如乙型肝炎。

背景技术

乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。B型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。

被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有有害的副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其在治疗中抗性发展迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)＞的IC₅₀值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。。

US 7074784公开了6-胺基烷基二氢嘧啶及其作为药物的应用，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染。

专利US 7074784的实施例12描述了R¹＝邻-氯，R²＝对-氯，R⁶＝3，5-二氟-吡啶-2-基，X＝-CH₂-，和Z＝吗啉基。该化合物能在细胞培养中抑制乙型肝炎病毒的生长，IC₅₀值为2nM(自己测定)。

实施例12中的主要取代基从二-氯变为R¹＝邻-溴和R²＝对-氟，结果导致化合物9的IC₅₀为7nM(专利的实施例9)。并且将主要取代基变为R¹＝邻-氯，R²＝对-氟(实施例5，IC₅₀＝2-4nM)也表现出近似的IC₅₀值。

这表明IC₅₀值不能随着主要取代基R¹和R²的改变而提高(见表1)。

专利US 7074784B2也公开了一个实施例，其中二氟残基被噻唑-2-基(专利的实施例45)取代。这个衍生物表现出了相似的IC₅₀值，为2nM(见表1)。

表1专利US7074784B2的实施例

发明内容

我们现在惊人地发现用噻唑-2-基取代基，将主要取代基的变为R¹＝邻-氯和R²＝对-氟，结果得到了6倍高活性的衍生物，IC₅₀低1nM。这在阅读US 7074784是不可能预料到的。(见表2)

表2本专利实例

因此，本发明涉及分子式(I)所示的化合物

及其同分异构体

其中，R¹是邻-氯，R²是对-氟，R³是C₁-C₄烷基，R⁶是噻唑-2-基，X是亚甲基，且Z是吗啉基.

优选的是，本发明的分子式(I)和(Ia)给出的化合物，其中R¹是邻-氯，R²是对-氟，R³是甲基或乙基，R⁶是噻唑-2-基，X是亚甲基，且Z是吗啉基.。

本发明还涉及上述化合物的对映异构体及其各自的混合物。外消旋体能通过已知的手段分离出来，本质上说它是立体异构体中的均一成分。

本发明的化合物包含分子式(I)和(Ia)的异构体及其混合物。本发明的化合物也可以以盐的形式存在。根据本发明的框架，生理上可接受的盐是优选的。

生理上可接受的盐可以是无机酸盐或者有机酸盐。优选的是无机酸，诸如酸盐、氢溴酸、磷酸或硫酸等，或者有机羧酸或磺酸，例如醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘-二硫磺酸等形成的盐。生理上可接受的盐还可以是本发明的化合物的金属盐或者铵盐。尤其优选的例子是钠、钾、镁、或钙盐，以及由氨或有机胺，诸如乙胺，二-或三乙胺，二-或三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，或2-苯乙胺等生成的铵盐。