[发明专利]药物制剂及其在预防中风、糖尿病和/或充血性心衰中的应用

说明书

本申请是中国发明专利申请00811070.0(国际申请PCT/EP00/08341)的分案申请，申请日为2000年8月25日，优先权日为1999年8月27日。

发明领域

本发明涉及肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂或其可药用衍生物在生产用于预防中风、糖尿病和/或充血性心衰(CHF)的药物中的用途。本发明还涉及预防和/或治疗中风、糖尿病和/或CHF的方法，该方法包括，向需要所述预防和/或治疗的患者施用治疗有效量的RAS抑制剂或其可药用衍生物。

发明背景

可以干扰RAS的化合物是本领域已知的，这些化合物可用于治疗心血管疾病、特别是高血压和心衰。主要可以通过抑制合成血管紧张素的酶或者通过阻断效应物部位的相应受体来干扰RAS。目前可以采用的是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II的1型受体(ATII)拮抗剂。

ACE抑制剂是可以抑制血管紧张素I转化成有活性的血管紧张素II以及有活性的扩血管缓激肽分解的化合物。这两种机制均可以引起血管扩张。这些化合物记载于，例如，EP 158927、EP 317878、US 4,743,450和US 4,857,520。

雷米普利(公开于EP-A-079022)是一种长效ACE抑制剂。其活性代谢物是游离的二元酸雷米普利拉，其在给药雷米普利后在体内产生。已知向高血压患者施用雷米普利可以降低外周动脉阻力，从而使血压降低而不会引起心率的代偿性增加。该药物目前用于治疗高血压和CHF。此外，已证实雷米普利可以降低有充血性心衰临床征兆的患者从急性心肌梗塞中抢救过来后的死亡率。有人提出，雷米普利与许多其它ACE抑制剂相比具有附加的优点，因为它对组织中的ACE有显著的抑制作用，从而可以对心脏、肾和血管产生器管保护作用。

可以干扰RAS的化合物包括ACE抑制剂和AT II拮抗剂，这些化合物在目前用于治疗各种心血管疾病，特别是对表现出高血压的患者进行治疗。所述化合物很少用于预防心血管疾病，而这些化合物在预防中风、糖尿病和/或CHF中的应用到目前为止还是未知的。

发明概述

本发明涉及RAS抑制剂或其可药用衍生物在生产用于预防中风、特别是在显示正常或低血压的患者中预防中风的药物中的用途。

本发明还涉及RAS抑制剂或其可药用衍生物在生产用于预防糖尿病的药物中的用途。

本发明还涉及RAS抑制剂或其可药用衍生物在生产用于在没有先前存在的CHF、即，没有CHF的征兆或症状的患者中预防CHF发生的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及预防中风、糖尿病和/或CHF的方法，该方法包括，向需要所述预防的患者施用治疗有效量的RAS抑制剂或其可药用衍生物。

本发明的另一方面还涉及用于预防中风、糖尿病和/或CHF的药物制剂，所述药物制剂含有治疗有效量的RAS抑制剂或其可药用衍生物。

另一方面，本发明还涉及RAS抑制剂或其可药用衍生物在预防中风、糖尿病和/或CHF中的用途，包括向需要所述预防的患者施用RAS抑制剂或其可药用衍生物。

发明详述

我们惊奇地发现，可以用RAS抑制剂、特别是干扰血管紧张素II合成的ACE抑制剂来预防心血管和代谢疾病例如中风、糖尿病和CHF。本发明的特别令人惊奇之处在于，具有本质上维持的心脏功能和/或显示正常或低血压的患者可以从RAS抑制剂的预防作用中明显获益。本发明描述了通过施用RAS抑制剂来预防中风、糖尿病和/或CHF等疾病的新方法。

显示正常或低血压的患者称为血压正常的患者。对不同患者组群定义血压值的准则的例子包括不同的年龄，包括由WHO和JNC(USA)颁布的准则。在本发明中，正常或低血压的适当定义可以参见JNC VI，该文献引入本文作为参考。

在本发明中，“中风”包括致命的和非致命的。

在本发明中，“糖尿病”包括I型糖尿病、也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDMM)和II型糖尿病、也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。

在本发明中，“肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂或其可药用衍生物”包括其本身或在给药时可以通过减少血管紧张素II的合成或阻断其在受体上的作用来阻断血管紧张素II对脉管系统的负面影响的任何化合物。

在本发明中，“血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用衍生物”包括其本身或在给药时可以干扰血管紧张素II合成的任何化合物。