[发明专利]法舒地尔诱导成年脑内源性神经干细胞再生的用途

说明书

技术领域

本发明涉及法舒地尔用于诱导成年脑内源性神经干细胞再生的用途，特别地，涉及法舒地尔用于保护神经损伤和治疗与神经元损伤和死亡相关的疾病的用途。

背景技术

法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓或1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪，英文名称为Fasudil，分子式为C₁₄H₁₇N₃O₂S。其常用盐有盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐，法舒地尔盐酸盐是最通常使用的一种盐。2002年，法舒地尔在中国上市，适应症为蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。脑内的血管破裂出血后血液流入蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血，其为出血性脑血管病的一个类型，分原发性和继发性两种。头痛、呕吐和颈项强直是蛛网膜下腔出血的主要症状。脑血管痉挛是指动脉在一段时间内的异常收缩状态，常见于颅内动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血病人。脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血的致残与死亡的主要原因。已经表明法舒地尔为一种新型、高效的血管扩张药(其为一种蛋白激酶抑制剂，即细胞内钙离子拮抗剂)，能有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下腔出血后引起的脑血管痉挛。目前已有许多临床报告证实盐酸法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后引起的脑血管痉挛的有效性和安全性。

已有体内试验研究了盐酸法舒地尔药代动力学和代谢活性产物。盐酸法舒地尔进入体内很快转变为具有相同活性的代谢产物-羟基法舒地尔(hydroxyfasudil)，其浓度可达母药的86％，并具有较长的半衰期(盐酸法舒地尔半衰期0.78小时，而羟基法舒地尔半衰期4.66小时)。羟基法舒地尔的12小时峰谷值为0.077μM，并且具有与盐酸法舒地尔相同的生物活性，可在有效浓度范围内(0.025-1.6μM)抑制Rho激酶。

脑缺血、脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、视网膜疾病等神经系统疾病在其发生和发展过程中会导致神经元的损伤和死亡。对于这组疾病，人们一直都在积极地寻求有效的治疗药物。过去20年来，人们研究和观察了大量的神经保护剂，试图可以预防和治疗这些神经系统疾病的发生和发展，包括钙通道拮抗剂、自由基清除剂、谷氨酸拮抗剂、细胞膜稳定剂和神经营养因子等，但由于脑损伤后多种因素同时或先后参与了神经元的损伤与死亡，单纯作用于单个靶点的药物难以取得令人满意的疗效，上述神经保护剂的临床治疗效果并不理想。

神经系统损伤后的再生修复问题一直是神经科学领域关注的重点。随着神经干细胞研究不断深入，人们尝试利用神经干细胞修复受损神经元成为近年来神经科学领域研究的热点之一。神经干细胞在修复受损神经组织中发挥重要作用，是修复和代替受损组织的有效方法，能够重建部分环路和功能。目前，研究较广泛的移植物主要还是胚胎干细胞和神经干细胞。但因来源有限、伦理障碍及免疫排斥等问题，这些细胞的实用性受到极大限制。近来研究表明，骨髓间充质干细胞具有分化为神经元和神经胶质细胞的能力。但是，骨髓源细胞如骨髓间充质干细胞有较高的病毒感染危险，且随着其来源个体的年龄增长其细胞数量和增殖、分化能力也显著下降，较难满足临床的需求。

1992年，Reynolds等首先从成年鼠纹状体中分离出神经干细胞，从而突破了成年组织不可再生的观点。该实验充分证明成年神经干细胞产生的新生神经元不仅在形态上与成熟神经元相同，而且对突触刺激有动作电位反应，并且可以有效地整合到神经环路中，从而为临床应用神经干细胞奠定了基础，为我们利用成年神经干细胞进行脑修复治疗指明了一个方向。但是，到目前为止，该研究领域仍然没有找到一种能够有效地在体内作用于成年神经干细胞，诱导其再生，从而修复受损神经细胞以达到治疗神经系统疾病的药物。因此，寻找一种能够自由通过血脑屏障的、相对稳定的、可以诱导内源性成年脑神经干细胞再生的物质一直是人们努力寻找的方向。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，出人意料地发现法舒地尔还具有神经保护功能和具有促进成年脑神经干细胞分化、诱导成年脑神经干细胞再生的功能，从而完成了本发明。

因此，在一个方面，本发明提供法舒地尔保护神经功能的用途。

在一个方面，本发明提供法舒地尔诱导成年脑神经干细胞再生的用途，即诱导成年脑内源性神经干细胞的用途。

在另一个方面，本发明提供法舒地尔治疗与神经元损伤和死亡相关的疾病的用途，即治疗神经系统疾病的用途。

在一个方面，本发明提供法舒地尔在制备用于诱导成年脑神经干细胞再生的药物中的用途。特别地，本发明提供法舒地尔在制备用作神经保护剂的药物中的用途。