[发明专利]一种注射用乳糖酸阿奇霉素及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用乳糖酸阿奇霉素，更具体的涉及一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针及其制备方法。

背景技术

乳糖酸阿奇霉素(Azithromycin Lactobionate)是一种半合成的杂氮十五元环的大环内酯类抗生素，其化学名称为(2R，3S，4R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-(L-核-己吡喃糖基)氧)-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[(3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基)氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮的2乳糖酸盐，分子结构为：

阿奇霉素是在红霉素内酯的9a为上引入NCH₃，取代甲基制得的一个十五元环类抗生素，由于化学结构的改变，使药物有较好的抗菌特性、药动学特性和治疗效果：对酸稳定，抗菌谱与红霉素相近，作用较强，有较高的生物利用度，不良反应比红霉素少而轻，吸收迅速，在感染部位组织及细胞内浓度超过血清浓度的10-100倍，维持时间长，消除半衰期超过40小时。已经研制的主要为口服制剂，但存在着血药浓度低、起效慢和生物利用度不高等缺点。乳糖酸阿奇霉素为阿奇霉素与乳糖酸形成的大环内酯有机酸盐，经证实，此药克服了原单一游离生物碱口服制剂一些主要缺点，为临床治疗提供了更有效的药物与剂型。

有研究表明，阿奇霉素及其酸式盐均存在不稳定因素，如氧化、水解等可导致其效价降低而失去抗菌活性，局部毒性如对肝脏的毒害明显增加。将阿奇霉素盐例如乳糖酸阿奇霉素制备成冻干粉针剂型，其具有起效快、生物利用度高等优点。

中国发明专利申请号200710053154.7中公开了乳糖酸阿奇霉素冻干粉针制剂的制备方法：取乳糖酸阿奇霉素水合物(按无水物计)，加入药学上可接受的冻干支持剂或赋性剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.5～7.5，加活性炭0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，分装，冷冻干燥，压塞得成品。该乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中加入了支持剂或赋性剂，对主药的稳定性、有关物质含量等性能造成了影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针及其制备方法，该乳糖酸阿奇霉素不含有任何药用辅料，通过该制备方法所得的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的水分含量低、质量稳定，复溶性好等优点。

本发明的注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针是由活性成分乳糖酸阿奇霉素组成。

所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中不含有任何辅料，在药物处方中，药物制剂中尽可能的使用种类少、用量少的辅料或甚至不用辅料，避免辅料对活性成分性能的影响，使其有关物质的含量增多，长期放置导致溶解时有不溶物出现，同时也避免了辅料可能对人体带来的副作用，即更少的辅料具有更少的配伍禁忌和更高的临床用药安全性。

在专利申请200710053154.7公开的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针是含有主药乳糖酸阿奇霉素、木糖醇、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，经过冷冻干燥得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针。与专利申请200710053154.7中所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针相比，本发明的冻干粉针中只有主药乳糖酸阿奇霉素，没有加入任何的药用辅料。

如果在乳糖酸阿奇霉素中不加入任何辅料，采用现有技术的冷冻干燥方法制得的冻干制剂，外形塌陷，复溶性很差等缺陷，只有加入赋性剂等辅料，才能得到外观饱满、复溶性好的产品。而本发明通过对乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的冻干工艺的改进，使得不需要加入辅料，所得乳糖酸阿奇霉素冻干粉针各项指标均符合要求。

为实现本发明的目的，该乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法如下：

(1)将乳糖酸阿奇霉素加入到注射用水中溶解，

(2)步骤(1)得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入活性炭，无菌过滤，

(3)将步骤(2)的滤液冷冻干燥，即得乳糖酸阿奇霉素冻干粉针，

其特征在于，所述的冷冻干燥是将滤液在冷冻干燥机内冷却-30～-60℃使之固化，然后再高真空下，分阶段升温至0～40℃，同时严格控制冻干曲线，最终得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针。

本发明步骤(2)所述的向乳糖酸阿奇霉素溶液中加入活性炭，其溶液的温度在0～10℃，其优选3～5℃。

所述的活性炭的用量为溶液量体积的0.20～0.30％(g/mL)，其优选0.20～0.25％(g/mL)。