[发明专利]一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地说涉及一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

氯诺昔康，化学名称为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰胺)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-1，1-二氯化物，是噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用，能够用于治疗由炎症引起的急慢性疼痛，如术后疼痛、关节炎、风湿病、软组织损伤等。肌肉注射后，氯诺昔康吸收迅速而完全，0.4小时后达血药峰值浓度，无首过效应。氯诺昔康在老年人连续给药时、肝肾功能损害不严重时、或与抗酸药合用时，其药代动力学参数无显著性差异。适用于急性中度手术后疼痛以及与急性坐骨神经痛相关的疼痛。在治疗中、重度疼痛时可作为阿片类镇痛药的服药或替代品，而耐受性比阿片类药好。

我国于2001年6月批准奈可明(中国)公司进口注射用氯诺昔康(商品名为可塞风，规格8mg/支)及氯诺昔康片(商品名为可塞风，规格8mg/支和4mg/支)，未见国内厂家生产氯诺昔康。

和大多数非甾体抗炎药一样，氯诺昔康很难溶于水，在水中的溶解度约为仅为18.5ug/ml，将这类药物质制备成外用制剂或眼用制剂，尤其是静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程中的不良后果，需采用适宜的方法增加氯诺昔康在水中的溶解度。国外注射用氯诺昔康中的处方中含有氨丁三醇作为助溶剂，但由于氨丁三醇溶解氯诺昔康过程缓慢且所得药液混浊，而且氨丁三醇遇氯化钠发生沉淀，使得含氨丁三醇的氯诺昔康粉针剂不能溶解于氯化钠注射液，在注射前必须采用专用溶剂(灭菌注射用水)先行溶解，再与氯化钠注射液或其他大输液混合均匀进行静脉注射，因此用药方式步骤多，增加了临床染菌的机会，限制了它的使用。

氯诺昔康是一种非常难溶解的非甾类抗炎活性物质(NSAIDs)，而且它在液体制剂中是不稳定的，其中通过氧化反应和水解裂解产生大量的副产物，可以通过冷冻干燥提高该液体制剂的稳定性，但是由冷冻干燥物获得的液体制剂具有非常明显的混浊度。

WO9809654A公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入适量EDTA-二钠盐来提高氯诺昔康冻干品复溶后的澄明度。然而，众所周知的是，EDTA二钠盐会与血浆中的钙离子络合，造成人体钙离子流失，存在较大的副作用和潜在的危害。

CN1208059C公开了一种含氯诺昔康和烟酰胺的药物。该药物可以是溶液剂形式，也可以是冻干粉针形式。加入烟酰胺不仅可以提高氯诺昔康或氯诺昔康的盐在水中的溶解度，而且还可以提高溶液的稳定性。

200510029452.3的中国专利申请公开了一种氯诺昔康注射用组合物，包括注射液和冻干粉针。该组合物含有0.86-4.3重量份的氯诺昔康、药学上可接受的碱性氨基酸，其中氯诺昔康与碱性氨基酸的重量比为1∶0.5-20，本发明还提供了相应的制备方法。该组合物在溶液中溶解度好，稳定性高。该组合物在临床上还可以直接与氯化钠注射液混合，提高了临床使用的方便性与安全性。

“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]以含量、有关物质、pH值为指标，筛选指标及制备工艺；考察3批样品的稳定性，结果表明最佳处方为氯诺昔康4.0g、丙二醇4.0g、甘露醇100g、氢氧化钠1mol/L适量，以该处方制备的3批样品在市售包装条件下经加速、室温留样试验考察，质量稳定。

本发明人在研究氯诺昔康注射用组合物及其制备方法时，结合WO9809654A公开的处方及注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”[参见付桂英等的“注射用氯诺昔康的制备及稳定性研究”，中国药房，2005，16(9)：671-673]的制备方法制备氯诺昔康冻干粉针剂，发现其冻干品复溶性不好，冻前溶液外观混浊，冻干粉针剂的澄明度不好，其粉针剂的成型性也不太理想。本发明人对其处方和工艺进行改进，制备出了冻干品复溶性好、冻前溶液外观澄清、冻干粉针剂的澄明度好、稳定性好的注射用氯诺昔康，从而完成了本发明。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯诺昔康冻干粉针剂。本发明所提供的氯诺昔康冻干粉针剂成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，稳定性良好。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：