[发明专利]包含聚羟基脂肪酸酯的防粘连凝胶

说明书

技术领域

本发明涉及包含聚羟基脂肪酸酯和亲水性有机溶剂的防粘连凝胶。 本发明还涉及聚羟基脂肪酸酯在制备用于防止手术后粘连的药剂中的 用途。

背景技术

组织粘连的形成是机体对腹膜等组织创伤的普遍反应，由于组织的 创伤使结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起，形成异常结 构。组织粘连是一种常见的病理反应(医学统称术后组织粘连)，大部 分发生在外科手术之后(Menzies D，1992；Dizerega GS，1994；Holtz G， 1984；Ellis H，1982)。

在伤口和网膜之间形成的粘连，大部分病例会累及肠道等周围器 官，从而引起严重的并发症，比如肠梗阻，腹痛，女性不孕，子宫内膜 异位，手术后性冷淡，盆腔疼痛等。此外，甲状腺手术后发生粘连压迫 喉反神经导致声嘶，脊柱手术可因粘连压迫脊柱神经导致术后根性疼 痛，开颅手术发生粘连可导致术后癫痫等(Holmdahl L，1997；Young RL， 2001)。有研究显示，腹腔盆腔手术后机械性肠梗阻90％为粘连所致。 20％左右的女性不孕患者是由盆腔粘连导致。其次，术后粘连的发生也 增加了再手术难度。再次，组织粘连还可导致部份机体功能不全。尽管 现代外科手术技术已经有很大的进步，但术后粘连仍然是手术后常见的 并发症，发生率高达90％(Menzies D，1990)。

如何使外科手术既能达到治疗疾病又不造成严重粘连并发症，是当 今外科亟待解决的问题。外科医生们为此进行着长期不懈的努力。人们 在对腹膜粘连形成的原因及机制的研究中发现，机械性损伤、组织缺血、 异物刺激及腹膜炎等导致的浆膜损伤是腹膜粘连的主要诱因。生理状态 下，腹膜纤维蛋白胶状物的形成和溶解处于动态平衡状态，凝固的纤维 蛋白能在72-96h内被纤溶酶溶解。腹膜损伤、缺血、炎症均能使纤溶 活性降低，这是腹膜粘连形成最主要的原因(Menzies D，1992；曾健， 2003)。

有效防止组织粘连成为外科手术的关键，临床上曾使用过各种防粘 连方法，抗炎药，抑制成纤维细胞增生药物，防腹膜粘连的大分子物质， 膨体聚四氟乙烯隔离等疗法，但是存在着对正常组织的副作用，不可吸 收性导致在体内一直以异物的形式存在，易引起病人不适和其它并发症 (赵强，成国祥，2003)。随着粘连的机理逐渐被揭示，术后粘连预防 的广泛深入研究和材料科学的发展，应用可降解吸收材料研制的具有持 续防粘连物理屏障作用的产品预防粘连，是国际上最常采用的方法。上 世纪90年代，美国医疗市场上多种可降解吸收防粘连产品获得美国食 品药品管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)的许可，可 降解材料在临床上广泛使用(表1)，比如：纤维素衍生物(Cellulose derivatives)，透明质酸(Hyaluronic acid，简称HA)，壳聚糖(Capsomere， 简称CS)，聚乳酸(Polylactic acid，简称PLA)。(Sarayelos HG，1996； Yeo，Y.and Kohane，D.S，2008)壳聚糖纯度不够高，与体液接触易凝胶 化，防粘连效果不够理想。透明质酸钠降解吸收太快，防粘连效果不够 理想(Wiseman D，1994；朱晓明等，2002)。目前在组织工程材料中 应用较多的可降解合成材料PLA有许多优点，曾被认为是一种有前途的 材料，但是化学合成的PLA分子量较低，其机械强度较差，并且降解速 率过快导致局部过酸，另外作为合成类高分子材料缺乏细胞识别信号 (Chen & Wu，2005)，加上由于聚乳酸材料本身的特性，膜脆性和硬 度较大，对组织产生刺痛感也限制了其在医学组织工程中的广泛应用 (Gao et al，2006)。

临床上一种良好的防止组织粘连生物材料必需具备：良好的血液相 容性和组织相容性；良好的成膜性，质地柔软，对组织无损伤，膜多孔 通透利于物质交换；广谱抗菌作用，能有效的抑制术后炎症，减少细菌 感染、炎症发生；具有止血效果更好；生物材料的最终产物易被人体吸 收，不易引起不良反应；还要求物理和化学性质稳定等特点，无毒、无 热原、不致癌、不致畸也是必须考虑的；体内随意成膜不需缝合，操作 方便。这给临床术后防粘连主要应用材料提出了近乎苛刻的要求(Klopp LS et al，2004；Dunn et al，1994；朱晓明等，2002；熊成东等，2005； 石春霞，2005)。

表1.已经开发或正在开发的防粘连屏障