[发明专利]含有巯基吡咯烷甲酰胺苄基的碳青霉烯衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有巯基吡咯烷甲酰胺苄基的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。 

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。 

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都较短，已经不能满足临床需要，厄他培南钠结构式如下： 

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素。 

3、发明内容

本发明的技术方案如下： 

[1]通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物： 

通式(1) 

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基； 

R²代表氢原子或氨基保护基； 

R³代表氢原子或低级烷基； 

R⁴代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团： 

所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基或氰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，氨基磺酰基或低级烷基氨基磺酰基。 

[2]通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物： 

通式(1) 

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基； 

R²代表氢原子或氨基保护基； 

R³代表氢原子或低级烷基； 

R⁴代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团： 

所述取代基选自磺酸基，氨甲酰基，被磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基酰氨基。 

[3]通式(2)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物： 

通式(2) 

其中，R¹代表氢原子或羧基保护基； 

R²代表氢原子或氨基保护基； 

R³代表氢原子或低级烷基； 

R⁴代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团： 

所述取代基选自磺酸基，氨甲酰基，被磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺酰基或氨甲酰基取代或未被取代的低级烷基羰基、低级烷基羰氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基酰氨基。 

[4]如1～3的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物， 

其中，R³代表氢原子，甲基，乙基或丙基； 

R⁴代表被一个或多个取代基取代或未被取代的 基团： 

所述取代基选自卤素原子，羟基，羧基，氨基，被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代或未被取代的低级烷基、低级烷氧基，或氨基磺酰基。 

[5]如1～3的任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物， 

其中，R¹代表氢原子； 

R²代表氢原子； 

R³代表氢原子或甲基；