[发明专利]芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及芳杂环取取代的二苯脲类衍生物化合物及其制备方法。另外，本发明还涉 及芳杂环取取代的二苯脲类衍生物及其药学上认可的盐应用于肿瘤、白血病的治疗。

背景技术

随着对肿瘤分子机制的加深理解，对肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展.蛋白激 酶抑制剂是新近研发的靶向治疗药物之一，通过阻碍细胞内分子传导通路，影响肿瘤细胞 的存活、增殖以及疾病进展.在Raf/MEK/ERK信号传导通路中，Raf激酶发挥着至关重要的 作用.尽管在正常组织中Raf激酶的功能尚未明朗，但现有的基础及临床研究结果均显 示，Raf基因的上调及其蛋白的过度表达存在于多种实体肿瘤之中，包括肾细胞癌、肝细胞 癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌等.索拉非尼是全球首个口服的Raf激酶抑制剂.此外，作 为一个多靶点药物，索拉非尼同时具有针对包括VEGFR与PDGFR的广泛酪氨酸激酶受体抑 制功能.目前美国FDA已经批准索拉非尼用于治疗转移性肾癌.另外，该药物在针对黑色素 瘤、肝癌、胰腺癌以及非小细胞肺癌的临床研究中也已经显示出一定的疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有药用价值的芳杂环取代的二苯脲类衍生物，该类化合物 是在抗肿瘤药物索拉非尼的结构的基础上进行修饰得到。

本发明的进一步目的在于提供上述化合物或其药学上认可的盐应用于肿瘤、白血病的 治疗。

本发明芳杂环取取代的二苯脲类衍生物用下述通式[1][2]表示，该类化合物是在索拉 非尼的结构基础上进行修饰得到，以发现更为有效的抗癌新药。

其中，

R₁为除吡啶外的含氮杂环，本发明所述的含氮杂环是指含有一个或多个氮原子的五 元杂环、六元杂环或稠杂环，如吡咯、噻唑、咪唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、 吲哚、嘌呤、吖啶等，优选为喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡咯或嘧啶。

R₂为H、卤素、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或C_1-5卤代烷基，优选为卤素、C_1-5烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3卤代烷基，进一步优选为氯、溴、氟、三氟甲烷基、甲氧基或叔丁基。

R₃为H、卤素、C_1-5烷基或C_1-5烷氧基，优选为H、卤素、C_1-5烷基或C_1-3烷氧基， 进一步优选为H、Cl、Br、F、甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或特丁基。

本发明的化合物药学上可接受的盐，所述盐选自：

a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、 三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒 石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏 仁酸。

b)有机和无机碱的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵 阳离子、脂族基取代的铵阳离子或芳香基取代的铵阳离子。

[通式1的制备]

方法1：以苯杂环-2-羧酸为起始原料，经酰化、氨甲基化、两步缩合以及成盐反应 得到目标化合物，路线如下式：

方法2：以苯杂环-2-羧酸为起始原料，经酰化、氨甲基化、缩合、成盐得到目标化 合物，路线如下式：

[通式2的制备]

以卤取代苯杂环为起始原料，经两步缩合反应、成盐反应得到目标化合物，路线如 下式：

以上各反应路线中的取代基R₁、R₂和R₃的含义如前所述。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以应用在制备治疗肿瘤或白血病的药物方 面。经体内外初步的抑癌率试验表明该类衍生物对小鼠S180肉瘤、小鼠H₂₂肝癌等瘤株的 抑制作用优于或相当于索拉非尼。

具体实施方式

熔点在电热熔点仪测定，温度计未经校正；红外光谱仪为FT-IR200型，KBr压片；元 素分析仪为Foss-Heraeus型；质谱采用电喷雾质谱。