[发明专利]含有吡啶鎓离子的培南类化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有吡啶鎓离子的培南类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。

比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市，目前正在美国进行二期临床试验。本品和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。比阿培南的结构如下：

比阿培南

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都较短，已经不能满足临床需要。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中，R¹代表氢原子或者氨基保护基；

R²代表氢原子，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，或者被氨基、羟基或羧基取代或未被取代的低级烷基；

R³代表氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，被氨基、羟基或羧基取代或未被取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷基氨基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基磺酰氨基，或者低级烷基酰氨基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或者氨基保护基；

R²代表羟基，羧基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，或者被氨基、羟基或羧基取代的低级烷基；

R³代表氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级烷基，低级烷氧基，甲基氨基甲酰基，甲磺酰氨基或者乙酰氨基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子；

R²代表羟基，羧基，氨基，三氟甲基，或者三氟甲氧基；

R³代表氢原子或者C_1-4烷基。

表1本发明的部分化合物