[发明专利]BAFF受体(BCMA),一种免疫调节剂

说明书

此案是基于申请日为2000年08月16日、中国申请号为 00814288.2、发明名称为“BAFF受体(BCMA)，一种免疫调节剂”的发 明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及BAFF受体，及其阻断剂在刺激或抑制B细胞和免疫球蛋 白的表达方面的用途，其中BAFF是一种属于肿瘤坏死因子(TNF)家族的β- 细胞活化因子。该受体可用于抗肿瘤及免疫调节，还可以用于治疗HIV等免 疫抑制性疾病。此外，所述受体及其阻断剂与高血压及其相关疾病的发生有 关。另外，该受体的基因转染的细胞可用于对下述病症进行基因治疗：肿瘤、 淋巴瘤、自身免疫疾病或与B-细胞有关的遗传性疾病。阻断剂，例如特异于 所述受体的重组变体或抗体也可用于免疫调节。可以在免疫抑制性疾病中， 用BAFF受体作为B-细胞刺激剂刺激B细胞的产生，例如用于接受了器官 移植(例如骨髓移植)的患者以及癌症治疗康复期的病人。也可以用BAFF受 体作为佐剂或共刺激剂将B细胞水平提高和/或恢复至正常水平。BAFF受体 的能够阻断B细胞功能的可溶性形式也可用于抑制B-细胞介导的疾病。

发明背景

本发明涉及TNF家族中的一种新型受体。一种已被鉴定了的新型受体， BAFF-R(或“BCMA”)。

TNF家族由称为TNF家族配体及TNF家族受体的配体及其特异性受体 成对组成(Bazzoni和Beutler，1996)。该家族参与免疫系统的调节，还可能参 与其它非免疫系统的调节。这种调节通常是“总开关”式的调节，因而TNF 家族的信号传递能够导致以TNF为最典型(best typified)的大量后续事件。 TNF能激发生物发生对外来入侵的常规保护性炎症反应，该炎症反应涉及改 变参与细胞运输的粘附分子展示，产生趋化因子将特异性细胞驱动入特定区 室，以及启动各种效应细胞。因而，这些途径的调节具有临床意义。

这类TNF家族细胞因子介导的各种细胞应答必须通过它们与其特异性 细胞受体结合才能启动。现在已经鉴定出了至少两种不同TNF受体，分子 量约为55kDa(TNFR1)和75kDa(TNFR2)[Hohman et al.，J.Biol.Chem.264： 14927-14934(1989)和Brockhaus et al.，PNAS，87：3127-3131(1990)]。这两种 TNF受体基因具有广泛多形性。这两种TNFR共亨细胞表面受体的典型结 构，包括胞外结构域、跨膜结构域以及胞内结构域。1型和2型TNFR的胞 外部分都包括由4个富含半胱氨酸的结构域(CDR)组成的一段重复氨基酸序 列模式。其它几种细胞表面蛋白中也存在类似的CDR重复模式，这些蛋白 包括p75神经生长因子受体、B-细胞CD40抗原。

由于受体很容易转化为免疫球蛋白融合蛋白，所以这些蛋白是用来阐明 生物途径的重要工具。这些二聚体型可溶性受体形式能够很好地抑制分泌型 或表面结合型配体介导的事件。这些受体通过与它们的配体结合，来阻断与 那些能够发送信号的细胞相关受体结合。这些受体-Ig融合蛋白不仅有实验 性应用价值，而且它们已经成功地应用于临床，例如用TNF-R-Ig结合OKT3 治疗炎性肠道疾病、类风湿性关节炎和急性临床综合征(Eason et al.，1996； Feldmann et al.，1996；van Dullemen et al.，1995)。可预计：对TNF家族受体的 信号传递介导的多个事件的操纵可广泛用于治疗免疫相关疾病，而且还可以 用来治疗多种因免疫系统参与而导致病理性继发症状的人类疾病。 Osteoprotegerin是一种新近公开的受体，其可溶形式能够阻断骨质量(bone mass)的损失，因此，由TNF家族受体的信号传递所调控的事件不一定限于 免疫系统的调控。抗所述受体的抗体能阻断配体结合，因而也有临床用途。 这类抗体通常寿命很长，与那些血液半衰期较短的可溶性受体-Ig融合蛋白 相比，具有优势。