[发明专利]用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体

说明书

本事情是2004年3月17日提交的申请号为2004800075106申请的 分案申请。

本发明涉及用于制备抗抑郁药剂西酞普兰，1-[3-(二甲氨基)丙 基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的中间体的制备方法。

背景技术

西酞普兰是公知的抗抑郁药剂，目前已在市场上销售了数年。西酞 普兰具有如下结构(I)：

其为选择性中枢活性复合胺(5-羟色胺，5-HT)再吸收抑制剂， 因此具有抗抑郁剂活性。该化合物的抗抑郁剂活性已经报告在几篇出 版物中，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.， 1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75， 478-486。

西酞普兰可根据将5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮连续进行两次Grignard 反应，即与分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲氨基丙基卤化镁反应， 再将所得式(II)化合物通过与强硫酸进行脱水而进行闭环反应，由US 4,650,884描述的方法制备。

西酞普兰的对映体可通过US 4,943,590描述的方法制备，即通过分 离式(II)中间体的对映体，并为了获得所需的对映体，进行对映体选择 性闭环反应。

由此，5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮是制备西酞普兰和依他普仑的重要 中间体，而且通过便利的方法且以有效的成本途径，生产质量适宜的 这种物质是非常重要的。

一种制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法先前已描述在Tirouflet， Bull.Soc.Sci.Bretagne，26，1951，35及Levy and Stephen，J.Chem. Soc.，1931，867中。

WO 00/39112描述了一种由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制备5-氰基-2- 苯并[c]呋喃酮的方法，其中在存在酸的条件下，利用醇R-OH处理5- 羧基-2-苯并[c]呋喃酮，得到对应于式(III)化合物的酯，亦即R³对应于 R，R公开为C_1-6烷基或苯基。

在WO 00/39112中，C_1-6被定义为含一至六个碳原子的直链或支链 烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基 -2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。WO 00/39112也公开了 制备5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括将5-羧基-2-苯并 [c]呋喃酮悬浮在乙醇中，加入POCl₃，接着在回流温度下加热5小时。 滤出沉淀，利用乙醇洗涤。类似地，5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮可通 过下述方法制备：将5-氯-2-苯并[c]呋喃酮悬浮在乙醇中，加热混合物 至回流15分钟，接着冷却、过滤，利用乙醇洗涤收集的沉淀。

进一步地，WO 00/39112描述了利用氨或C_1-6烷胺如叔丁胺进行胺 化反应，将式(III)化合物转变成式(IV)酰胺；其中R为H或C_1-6烷基。

最后，在WO 00/39112中，式(IV)酰胺与脱水剂如SOCl₂反应，得 到式(V)5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。

JP 62185070 A2描述了利用邻苯二甲酰亚胺治疗心绞痛。

由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的进一步方 法描述在WO 00/044738中。描述制备西酞普兰的方法的参考文献还可 参见WO 98/19513和WO 98/19511。

由式(VII)对苯二甲酸制备式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法描 述在如US 6,403,813、US 6,458,973、US 3,607,884及Forney，L.S，J. Org.Chem.1970，35，p.1695-1696中。