[发明专利]一种抑制血管新生的医药组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明是关于一种抑制血管新生的医药组合物及其应用，特别是指一种可 用以抑制血管新生相关疾病的医药组合物及其应用。

背景技术

血管新生(angiogenesis)为正常生理变化且常见于发育期及伤口愈合的过 程，近年来发现血管新生和肿瘤的形成有密切的关系。当癌细胞形成肿瘤时， 癌细胞本身或周围的结缔组织，分泌血管新生因子，该因子会促进血管内皮细 胞(endothelial cells)发生下列变化：(1)肿瘤周遭结缔组织的分解及破坏；(2)内皮 细胞增生；(3)内皮细胞朝向分泌血管新生因子的位置移动；(4)内皮细胞重新组 合，生成新生的血管。血管新生对于肿瘤形成相当重要，当肿瘤发展至一定大 小后，必须生成新的血管以有效获取养分、氧气及排除废物。血管新生对于肿 瘤转移亦相当重要，肿瘤细胞必需生成新的血管，以进入循环系统，进而转移 至其它器官组织；待肿瘤细胞到达其它器官组织后，必需生成新的血管，才能 于该器官组织继续生长。目前已证实几乎所有的实体肿瘤及血管肿瘤的生长或 转移都必须依赖血管新生。理论上，若能抑制血管新生就能抑制上述肿瘤的形 成或转移。

人体内的血管犹如公路交织成网，是我们身体内最大的网络系统，负责氧 气及营养的运输，是人类赖以生存的重要器官系统之一，于胚胎时期，生命中 的第一条血管即已形成，它是由血球先导细胞受到血管新生促进因子、血管内 皮生长因子等的影响以发育完成。而调控该些因子的正常与异常，会造成各类 的生理及病理现象。血管新生过多，可能造成癌症、肥胖、牛皮癣、早产、糖 尿病的网膜病变、子宫内膜异位及关节炎等均认为也与血管新生过多有关，至 于阿兹海默症、中风、高血压、糖尿病、动脉硬化、心肌梗塞、缺血性心脏病、 掉发、肺气肿及骨质疏松则认为与血管新生过少有关。

近年来，血管新生抑制剂为癌症治疗带来另一种新选择，血管新生抑制的 治疗和传统化学治疗或放射治疗直接攻击癌细胞的方式不同，取而代之的作用 机转及应用乃是在于癌细胞周围的微环境(Microenvironment)，如血管内皮细胞 (Endothelial Cells)、血管新生成长因子(Angiogenic Growth Factors)及细胞粘附因 子(Cell Adhesion Molecule)等。多数抗血管类药物的作用机转被认为主要是抑制 新生血管的新生，并不会引起已存在的成熟(mature)血管的消退，故被认为该 些药物仅能抑制肿瘤生长或缓慢的消退(regression)；而不太可能导致肿瘤快速、 明显的减小。因此，抗血管新生药物应属细胞稳定性(cytostatic)药物，异于习知 的抗癌化学治疗药物(属细胞毒性(cytotoxic)药物)。近年来已有证据显示抗血管 新生疗法，并非如以往所认知的不会有抗药性的问题产生。肿瘤细胞的异质性 (heterogeneity)除了习知的抗化学药物的能力外，亦包括对血管依存程度的异质 性或诱发血管新生机转的异质性(heterogeneity in vascular-dependence and angiogenic pathway)，故抗血管新生药物的使用在未来也将朝着复方抗血管新生 药物疗法(combination anti-angiogenic agents therapy)及结合其它治疗方法，如手 术、放射线治疗或化学治疗合并使用，以避免或延缓具抗血管新生药物的癌细 胞的产生，而有较佳的疗效。

癌细胞的血管新生牵涉到多种细胞激素的分泌，其中以血管内皮细胞生长 因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为最主要的调控因子。习知血管内 皮细胞生长因子(VEGF)在多种肿瘤，如脑瘤、肺癌、乳癌、消化道肿瘤及泌尿 道肿瘤等均有过度表现的情形。于实验室的研究证实，对抗血管内皮细胞生长 因子(VEGF)的抗体，可用以抑制癌细胞引起的血管新生的现象。将对抗血管内 皮细胞生长因子(VEGF)的抗体打入被植有癌细胞株的先天免疫不全的老鼠身 上，可以有效的抑制肿瘤的生长及转移。