[发明专利][R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式

说明书

本发明是申请日为2004年9月6日的中国专利申请200480026975.6的分案申请，原申请的发明名称为“[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的结晶形式”。

发明领域

本发明涉及阿伐他汀(atorvastatin)游离酸的新颖结晶形式，阿伐他汀的化学名为[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，可用作制备药学上可接受的阿伐他汀的盐、包括阿伐他汀钙的中间体，也可用作药物成分，还涉及它们的制备和分离方法，涉及包括这些化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，以及使用这类组合物治疗受治疗者、包括人类受治疗者的方法，所述受治疗者患有高脂血症、高胆固醇血症、良性前列腺增生、骨质疏松和阿尔茨海默氏病。

发明背景

3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)向甲羟戊酸酯的转化是胆固醇生物合成途径中的早期限速步骤。该步骤受到HMG-CoA还原酶的催化。他汀类抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化作用。因此，他汀类共同是强的脂质降低剂。

阿伐他汀钙目前在售的有其化学名为[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，结构式为：

由USAN(United States Adopted Names)指定的非专利名为阿伐他汀钙，由INN(International Nonproprietary Name)指定的非专利名为阿伐他汀。在USAN所建立的指导原则下，该名称包括盐，而在INN规则下，在该名称中不包括盐的描述。

阿伐他汀及其药学上可接受的盐是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿伐他汀钙是强的脂质降低性化合物，因而可用作降血脂和/或降血胆固醇剂，以及用于治疗骨质疏松、良性前列腺增生和阿尔茨海默氏病。

大量已颁布的专利公开过阿伐他汀钙、阿伐他汀钙的制剂以及制备阿伐他汀钙的方法和关键中间体。它们包括：美国专利No.4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,511；6,126,971；6,433,213和6,476,235，引用在此作为参考。

阿伐他汀钙可以结晶、液晶、非结晶和无定形形式存在。

阿伐他汀钙的结晶形式公开在美国专利No.5,969,156和6,121,461中，引用在此作为参考。进一步的结晶、液晶、塑晶、无序形式和非结晶形式以及中间相公开在下列未决申请中：已公布的国际专利申请WO 03/004470和美国专利申请系列号60/414,734，引用在此作为参考。

另外，大量已公布的国际专利申请已经公开过阿伐他汀钙的结晶形式，以及制备无定形阿伐他汀钙的方法。它们包括：WO 00/71116；WO01/28999；WO 01/36384；WO 01/42209；WO 02/41834；WO 02/43667；WO02/43732；WO 02/051804；WO 02/057228；WO 02/057229；WO 02/057274；WO 02/059087；WO 02/072073；WO 02/083637；WO 02/083638和WO02/089788。

阿伐他汀被制成它的钙盐，也就是[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-1-庚酸钙盐(2∶1)。钙盐是可取的，因为它使阿伐他汀能够方便地配制在例如片剂、胶囊剂、锭剂、粉剂等中供口服给药。