[发明专利]一种供注射用的抗肿瘤长循环靶向脂质体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种供注射用的抗肿瘤长循环靶向脂质体药物组合物，采用具有肿瘤部位靶向功能的多肽和亲水性聚乙二醇(PEG)同时修饰的脂质体进行装载，将二种药物抗血管药物与抗肿瘤药物联合输送到肿瘤部位，通过两种药物不同的释放速率和作用机理，增强肿瘤治疗效果。

背景技术：

恶性肿瘤一直是困扰人类的重要疾病，目前尚无治愈癌症的方法。原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成(angiogenesis)。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。因此，肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们已致力于开发和研究破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的药物，这类药物称为肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesi inhibitor，TAI)。TAI通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道，具有许多优势：(1)治疗发生时，血管形成已被启动，故TAI治疗具有良好的特异性。(2)血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高。(3)内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。(4)肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常血管内皮细胞快许多倍，故TAI对正常组织毒性小。

对于恶性实体瘤的传统疗法为手术切除肿瘤后再用抗肿瘤药物进行化疗。大部分的化疗药物没有选择性，这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的细胞产生杀伤作用，因此会产生严重的副作用，如阿霉素的心脏毒性作用等。将抗肿瘤药物用脂质体进行包载后可以明显延长其在体内循环的时间，有利于抗肿瘤药物向肿瘤区蓄积，从而增加了抗癌药物的治疗指数，即增加疗效，减少了毒副作用。目前已有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、紫杉醇脂质体等产品上市。

亲水性的聚乙二醇(PEG)修饰的长循环脂质体能够逃避血浆中的调理素的调理从而避免了被巨噬细胞摄取(故也称为隐性脂质体)，显著延长了其在循环系统中的滞留时间，血药浓度也明显提高。长循环脂质体经增强滞留和渗透作用(EPR)可增加被包载药物向肿瘤组织内的蓄积，从而提高了抗癌药物传递的靶向性。目前已有阿霉素隐性脂质体上市(DOXIL，CAELYX)。

长循环脂质体能够延长药物在体内的循环时间，增强抗肿瘤药物向肿瘤组织内的蓄积，但并不意味着一定能够提高抗肿瘤药物的疗效。其原因之一在于大部分抗肿瘤药物的靶点中位于细胞内，如细胞核内的DNA，药物必须克服细胞膜这一屏障进入到细胞内才能发挥作用。脂质体包封的药物进入细胞内主要有三种途径，即扩散，膜融合以及被肿瘤细胞吞噬。已有研究表明，PEG修饰可稳定脂质体，减少药物的释放(进而减少药物扩散)，并在一定程度上阻碍脂质体的融合和吞噬，因此长循环脂质体尽管能够增加肿瘤组织中的浓度，但疗效却不一定有所增加。因此提高脂质体与肿瘤相关细胞的作用就很重要了。目前用配体修饰的长循环脂质体已成为提高抗癌药物靶向性的重要手段。国内外有学者用叶酸、转铁蛋白和单克隆抗体等来修饰隐性脂质体，以增加药物传递的靶向性，动物试验证明能够显著提高抗癌药物的疗效，相关产品有的已进入临床研究。

肿瘤组织能迅速生长，与肿瘤血管源源不断的供应养分是分不开的。如果能阻断肿瘤血供，也就可达到间接杀死肿瘤细胞的目的。在实体瘤内血管生成作用产生的新生血管内皮细胞表达几种正常血管内皮细胞不表达或低表达的蛋白，包括整合素interin和特定的血管生成因子受体，因而利用能与这些蛋白有选择性亲和作用的分子就可使细胞毒药物定向杀伤新生血管内皮细胞。Arap等人借助噬菌体显示文库的选择作用，分离到几种能特异的结合于肿瘤血管的肽，一种是包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列的能选择性结合于αvβ3和αvβ5 integrin的肽，另一种是含有Asn-Gly-Arg(NGR)序列的能特异结合细胞粘着分子的肽。有研究表明将阿霉素doxorubicin于这两种肽相连，在动物实验中证实这两种连接物在减少化疗药物毒性的同时，杀伤人乳癌细胞裸鼠移植物细胞的作用却比单纯的化疗药物加强了。