[发明专利]一种雷诺嗪口服缓释制剂及其制备方法

说明书

发明领域：

本发明属于药物技术发明领域，涉及含有雷诺嗪的缓释制剂及其制备方法。

技术背景：

心绞痛是冠心病的常见症状，又是发现冠心病的重要信号。目前国内临床上常用于治疗抗心绞痛的药物如心得安、硝苯吡啶、消心痛等，均对患者有不同程度的依赖性、并发症或导致原发性紊乱。理想的抗心绞痛药物应既可降低心肌代谢需氧量，又能增加冠脉血流量，对有症状和无症状心肌缺血都有效，且患者易于接受，允许患者维持一定的体力活动，并且可与其他药物合并使用，不应引起耐受性，不引起体位性低血压，对左心室功能和心脏传导系统无副作用，最好能有有益的代谢作用及抗血栓和抗血小板作用。新型抗心绞痛药物的设计正向这个方向努力。而雷诺嗪正是这一新型抗心绞痛药物的代表药。

雷诺嗪由美国CV Therapeutics公司开发研制，属部分脂肪酸氧化酶抑制剂，是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药，临床上主要用于治疗包括心律不齐、变异性和运动性诱发的心绞痛，以及心肌梗死所致的心血管疾病。雷诺嗪作用机制是通过酶调节作用降低心脏需氧量，改善氧供需间的不平衡，缓解局部心肌缺血的症状。此外，雷诺嗪还可通过调节机体的代谢，在减少游离脂肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用，从而增加心脏氧利用率。雷诺嗪与其他治疗药物的不同之处在于，它在发挥抗心绞痛作用的同时并不影响心率或血压。雷诺嗪可做为辅助治疗药物而与其他推荐的抗心绞痛药物联合应用，有助于疾病的控制和达到全部治疗目标。

因其溶解度随体液pH的增加而降低，同时该品血浆半衰期较短，由此导致治疗过程需要频繁给药，患者用药顺应性差。为此，对该品进行缓释制剂研究，最典型的制剂为缓释片，并对雷诺嗪缓释片处方设计并进行优化和工艺研究。

发明内容：

本发明的目的之一是提供一种雷诺嗪口服缓释制剂，用于治疗慢性稳定型心绞痛；本发明的另一目的是提供该药物缓释制剂制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案来实现的

本发明提供了一种雷诺嗪口服缓释制剂，包括雷诺嗪、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂及润滑剂，其特征在于雷诺嗪在缓释制剂中的重量为35％-85％。根据本发明的目的，我们在研究雷诺嗪缓释片的制备方法时，根据大量的试验优选出处方组成，我们将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素作为本发明缓释制剂的缓释骨架材料，并且优选出其重量比为2∶1-1.5；将微晶纤维素作为添充剂，聚乙烯毗咯烷酮K29/30乙醇溶液作为粘合剂，选硬脂酸镁作为润滑剂。

我们采用正交设计筛选出最佳制备工艺条件。根据羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素(MC)和微晶纤维素(PH101)用量及缓释片的硬度为因素进行试验，确定出最佳制备工艺务件，并对优化的试验结果进行验证，同时考察其体外释放效果。最佳工艺条件HPMCP、MC、PH101用量分别为150、75、30mg，压片硬度10kg；所制备的雷诺嗪缓释片在2、6、12h的体外累积释放率分别为(29.33±1.05)％、(59.93±1.53)％、(95.60±1.31)％。

本发明所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于该缓释制剂为骨架性缓释片，并且片芯外有欧巴代(Opadry II)防潮膜；该缓释片每单片含有以下重量的缓释材料：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯100mg-200mg、甲基纤维素40mg-100mg及微晶纤维素10mg-50mg组成。

根据实验我们优先选取缓释材料的用量，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯150mg、甲基纤维素75mg及微晶纤维素30mg组成。

本发明所述一种雷诺嗪口服缓释制剂，其特征在于可以是缓释片、缓释丸、缓释胶囊剂等药学上可以接受的剂型。

本发明另外一个目的是提供一种雷诺嗪口服缓释制剂的制备方法，其特征在于制备方法如下：

将处方量的雷诺嗪、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素及微晶纤维素分别粉碎并过100目筛，混合均匀，加适量聚乙烯吡咯烷酮K29/30乙醇溶液制软材，制粒，于50℃烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，即得。

下述实验例用于进一步说明本发明：

565例患者随机接受本品初始剂量(500mg一日2次)或安慰剂服用1周，随后6周服用本品1000mg一日2次或安慰剂。与此同时均服用氨氯地平10mg一日4次，45％患者还接受长效硝酸酯类药物。心绞痛发作时按需舌下给予硝酸酯类药物。结果显示，本品组较安慰剂组心绞痛发生率显著降低(P＝0.028)，硝酸甘油服用次数也显著减低(P＝0.014)。

试验例2、